(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210984485.7 (22)申请日 2022.08.17 (71)申请人 苏州大学 地址 215137 江苏省苏州市相城区济学路8 号 (72)发明人 邓超　刘媛媛　谢吉国　赵小飞　 钟志远　 (74)专利代理 机构 苏州创元专利商标事务所有 限公司 3210 3 专利代理师 孙周强　陶海锋 (51)Int.Cl. C08G 69/40(2006.01) C08G 69/48(2006.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 31/551(2006.01)A61K 31/704(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3-双 加氧酶抑制剂及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种基于聚氨基酸的大分子 吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂， 具体为聚乙二醇 ‑ b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D色氨酸） 共聚物及 具有靶向作用的cRGD ‑聚乙二醇 ‑b‑聚 （L‑酪氨 酸‑co‑1‑甲基‑D色氨酸） 共聚物， 构建了包载抗 肿瘤药物的聚氨基酸纳米药物用于癌症的联合 免疫治疗。 本发明共聚物制备简单、 重复可控； 设 计构建的聚氨基酸纳米粒具有粒径可控、 高稳定 性和酶响应的特性， 同时， 还可通过憎水作用和 π‑π堆积作用， 实现对抗肿瘤小分子药物的高 效包载， 能用于构建多功能纳米药物， 实现对癌 症的安全 有效联合免疫 治疗。 权利要求书1页 说明书16页 附图11页 CN 115433357 A 2022.12.06 CN 115433357 A 1.一种基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂， 其特征在于， 所述基于聚 氨基酸的大分子吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂为亲水链段 ‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色 氨酸） 共聚物和/或靶向分子 ‑亲水链段‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色氨酸） 共聚物。 2.根据权利要求1所述基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂， 其特征在 于， 亲水链段为聚乙二醇链段； 靶向分子为cRGD。 3.权利要求1所述基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂的制备方法， 其 特征在于， 以亲水聚合物为引发剂， 通过开环聚合L ‑酪氨酸‑N‑羧基内酸酐及1 ‑甲基‑D‑色 氨酸‑N‑羧基内酸酐得到亲水链段 ‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色氨酸） 共聚物； 以亲水 聚合物为引发剂， 通过开环聚合L ‑酪氨酸‑N‑羧基内酸酐及1 ‑甲基‑D‑色氨酸‑N‑羧基内酸 酐得到亲水链段 ‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色氨酸） 共聚物， 然后与靶向分子反应， 得 到靶向分子 ‑亲水链段‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色氨酸） 共聚物。 4.一种聚氨基酸纳米粒， 其特征在于， 由权利要求1所述基于聚氨基酸的大分子吲哚胺 2,3‑双加氧酶抑制剂自组装得到 。 5.权利要求4所述聚氨基酸纳米粒的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 将亲水链 段‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色氨酸） 共聚物溶液滴加到缓冲溶液中， 滴加完毕后透析 得到聚氨基酸纳米粒； 或者将亲水链段 ‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色氨酸） 共聚物与靶 向分子‑亲水链段 ‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色氨酸） 共聚物的混合溶液滴加到缓冲溶 液中， 滴加完毕后透析 得到聚氨基酸纳米粒。 6.一种基于聚氨基酸的纳米药物， 其特征在于， 由权利要求1所述基于聚氨基酸的大分 子吲哚胺 2,3‑双加氧酶抑制剂装载 药物得到 。 7.权利要求6所述基于聚氨基酸的纳米药物的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 将亲水链段 ‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色氨酸） 共聚物溶液与药物溶液滴加到缓冲溶 液中， 滴加完毕后透析得到基于聚氨基酸的纳米药物； 或者将亲水链段 ‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑ co‑1‑甲基‑D‑色氨酸） 共聚物与靶向分子 ‑亲水链段 ‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色氨 酸） 共聚物的混合溶液与药物溶液滴加到缓冲溶液中， 滴加完毕后透析得到基于聚氨基酸 的纳米药物。 8.权利要求1所述基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂或者权利要求4 所述聚氨基酸纳米粒在制备抗肿瘤 纳米药物或吲哚胺 2,3‑双加氧酶抑制剂中的应用。 9.权利要求6所述基于聚氨基酸的纳米药物在制备 联合免疫 治疗药物中的应用。 10.权利要求1所述基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制 剂或者权利要求4 所述聚氨基酸纳米粒在制备提高化疗药物效果的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115433357 A 2一种基于聚氨基酸 的大分子吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂及其 制备方法与应用 技术领域 [0001]本发明构建了一种基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂， 具体涉及 由聚乙二醇接枝L ‑酪氨酸及1 ‑甲基‑D‑色氨酸的聚氨基酸材料制备的一种大分子吲哚胺2, 3‑双加氧酶抑制剂并用cRGD肽修饰形成具有靶向作用的共聚物共同形成聚氨基酸纳米粒 包载憎水性药物及 在肿瘤治疗中的应用。 背景技术 [0002]以免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法为代表的癌症免疫疗法为部分晚 期癌症患者提供了肿瘤完全消除、 生存率提高 以及长期抑制肿瘤 复发的治疗效果， 已成为 一种有效且有 前景的治疗 策略。 吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂能调节由吲哚胺2,3 ‑双加氧酶 引起的色氨 酸代谢， 改善由于局部L ‑色氨酸耗竭和L ‑犬尿氨酸累计而导致的肿瘤微环 境中 T细胞活化及增殖受阻和调节性T细胞上调， 激活T细胞产生免疫反应并抑制肿瘤细胞逃逸， 最终抑制或消灭肿瘤组织。 目前已开发了多种吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂， 通过抑制吲哚 胺2,3‑双加氧酶活性 （Navoxi mod、 Linrodostat、 Epaca dostat等） 或恢复L ‑犬尿氨酸通路中 mTORC1效应器 （Indoximod） 来治疗晚期实体瘤。 然而， 大多数吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂的 水溶性较差， 循环半衰期相对较短且肿瘤富集量较低， 从而大大影响实际抗肿瘤效果。 此 外， 尽管吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂在癌症治疗中表现出高耐受性和吲哚胺2,3 ‑双加氧酶 抑制的效果， 但单独使用时的客观响应通常不尽人意。 [0003]聚多肽具有优异的生物相容性、 良好的可降解性、 易于修饰等优势， 被越来越多地 用于构建药物递送系统。 为了进一步提高药物利用率、 肿瘤靶向效率和控制释放， 多种纳米 载体被开 发用于共同封装和控制递送吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂和其他药物， 但存在稳定 性不足、 合成工艺复杂等问题， 迫切需要开发新型纳米药物来加速吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑 制剂纳米制剂的转 化。 发明内容 [0004]本发明设计合成了由聚乙二醇接枝L ‑酪氨酸及1 ‑甲基‑D‑色氨酸的一种基于聚氨 基酸的大分子吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂及由cRGD肽修饰的共聚物共同用于憎 水性药物 高效包载。 结果表明， 大分子吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂能通过π ‑π共轭作用及憎水作用包 载憎水性药物提高纳米药物对抗肿瘤免疫 治疗的疗效。 [0005]为达到上述目的， 本发明采用的技 术方案为： 一种基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂， 为亲水链段 ‑b‑聚 （L‑酪 氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色氨酸） 共聚物和/或靶向分子 ‑亲水链段 ‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑ D‑色氨酸） 共聚物。 优选的， 亲 水链段为聚乙二醇链段； 靶向分子为cRGD。 [0006]进一步的， 亲水链段 ‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色氨酸） 共聚物为具有式I结 构的聚乙二醇 ‑b‑聚 （L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D‑色氨酸） 共聚物：说　明　书 1/16 页 3 CN 115433357 A 3