(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211036071.8 (22)申请日 2022.08.27 (71)申请人 四川大学华西医院 地址 610041 四川省成 都市武侯区国学巷 37号 (72)发明人 李腾飞　 (74)专利代理 机构 北京中济纬天专利代理有限 公司 11429 专利代理师 郭萍 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 31/495(2006.01) A61K 31/194(2006.01) A61K 31/19(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 3/00(2006.01) (54)发明名称 一种治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物 及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种治疗高级别胶质瘤的联合 抗代谢药物， 原料组分包括糖酵解抑制剂、 乳酸 代谢抑制剂、 线粒体氧化磷酸化 关键酶抑制剂和 线粒体清除剂， 通过联合糖酵解抑制、 乳酸代谢 抑制、 线粒体氧化磷酸化抑制和线粒体清除四种 不同机制起作用的药物， 从而实现对高级别胶质 瘤肿瘤细胞的主要供能方式糖代谢途径进行全 面抑制， 协 同起到更好的杀伤肿瘤细胞的作用。 本发明最终制备得到的联合抗代谢药物方案， 能 够用于治疗高级别胶质瘤， 通过对肿瘤特异性细 胞糖代谢靶点的多重抑制作用， 在有效杀死肿瘤 细胞同时减少耐药性发生， 副作用小， 从而有效 解决现有技术的抗代谢药物在 治疗肿瘤过程中， 容易出现明显的代谢重编程， 发生代偿等问题。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 115531546 A 2022.12.30 CN 115531546 A 1.一种治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物， 其特征在于， 原料组分包括： 糖酵解抑制 剂、 乳酸代谢抑制剂、 线粒体氧化磷酸 化关键酶抑制剂和线粒体清除剂。 2.根据权利要求1所述的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物， 其特征在于， 原料组分 中， 糖酵解抑制剂、 乳酸代谢抑制剂、 线 粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂和线粒体清除剂的摩 尔比为15 0： 60： 10000： 15。 3.根据权利要求1所述的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物， 其特征在于， 所述糖酵 解抑制剂为3 ‑溴丙酮酸、 2 ‑脱氧‑D‑葡萄糖(2 ‑DG)、 氯尼达明 中的一种或几种。 4.根据权利要求1所述的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物， 其特征在于， 所述乳酸 代谢抑制剂为丙二 酸衍生物、 草氨酸钠、 培 黄素中的一种或几种。 5.根据权利要求1所述的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物， 其特征在于， 所述线粒 体氧化磷酸 化关键酶抑制剂为 二氯乙酸、 TM ‑1、 AZD7545、 P DHK‑IN中的一种或几种。 6.根据权利要求1所述的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物， 其特征在于， 所述线粒 体清除剂为氟 桂利嗪。 7.根据权利要求1 ‑6任一项所述的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 将糖酵解抑制剂、 线粒体清除剂分别分散于有机溶剂中， 将乳酸代谢抑制 剂、 线粒体氧 化磷酸化关键酶抑制剂分别分散于水中， 之后将四种 溶液进行混合均匀， 即得所述治疗高 级别胶质瘤的联合 抗代谢药物。 8.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于， 将乳酸代谢抑制剂分散于DMSO中， 配 制得到5‑20mM的乳酸代谢抑制剂原液。 9.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于， 将线粒体清除剂分散于DMSO中， 配制 得到10‑30mM的线粒体清除剂原液。 10.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于， 将糖酵解抑制 剂分散于水中， 配制得 到25‑100mM的糖酵解抑制剂原液； 将线粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂分散于水中， 配制得到100 ‑400mM的线粒体氧化磷 酸化关键酶抑制剂原液。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115531546 A 2一种治疗高级别胶质瘤的联合 抗代谢药物及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于药物化学技术领域， 具体涉及 一种能靶向肿瘤糖酵解和线粒体代谢的 治疗高级别胶质瘤的联合 抗代谢药物及其制备 方法。 背景技术 [0002]胶质母细胞瘤(Glioblastoma， GBM)是中枢神经系统最常见的无法治愈的高侵袭 性恶性肿瘤， 占所有原发性CNS肿瘤的14.3％和所有CNS原发性恶性肿瘤的49.2 ％。 尽管治 疗方式上取得一些进展， 建立起Stupp方案及电场治疗等 综合治疗规范， 但肿瘤的异质性限 制各种治疗方式的效果， 肿瘤对化疗和 放疗的抵抗使复发不可避免， 导致肿瘤患者仍预后 不良， 一年生存率约40.9％五年生存率约6.6％。 目前对高级别胶质瘤的治疗包括肿瘤最大 范围的安全切除及替莫唑胺同步 放化疗。 [0003]基因组学研究对肿瘤的发病机制和靶向治疗带来变革性改变， 然而仅有少数具有 某些特殊突变的肿瘤患者可能从靶向治疗中获益。 目前对胶质瘤异质性的认识取得显著进 步， 但除替莫唑胺外， 没有证实对胶质瘤明确有效的新药。 胶质瘤基因组学研究发现一些具 有诊断和预后评估的分子标志物， 可以很好第解释肿瘤形成过程中的复杂性。 最近应用单 细胞RNA测序研究胶质瘤的异质性产生许多新认识， 包括遗传异质性、 表观遗传异质性、 肿 瘤微环境异质性。 其中， 代谢重编程是胶质瘤发生发展的重要一环， 使 得肿瘤细胞在微环 境 的剧烈变化中存活下来， 在代谢适应方面表现出显著的可塑性。 [0004]异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变是胶质瘤发生的重要早期事件， 具有诊 断和预后评估 价值。 目前， 靶向ID H1突变的抑制剂已被批准用于治疗急性髓系细胞白血病、 软骨肉瘤和胆 管癌， 而在IDH突变的胶质瘤中其临床疗效未得到肯定。 IDH1 ‑R132H抑制剂AGI ‑5198以剂量 依赖性方式阻断突变酶产生2 ‑羟戊二酸(2 ‑HG),但用于胶质瘤治疗时， 却产生与放疗的矛 盾作用， 逆转辐射对肿瘤细胞的杀伤作用。 2 ‑脱氧葡萄糖是一种葡萄糖类似物， 可以被磷酸 化但不能进一步加工， 竞争性地抑制己糖激酶并发挥负反馈作用， 已在GBM和前列腺癌中进 行临床试验， 但由于神经毒性在GBM中受到剂量限制。 研究发现多种药物靶向线 粒体代谢抑 制GBM， 如尼日利亚菌素、 二甲双胍、 苯乙双 胍、 伊维菌素、 等， 但均未能发挥预期的杀伤肿瘤 细胞作用， 其中代谢重编程在其中发挥重要作用。 靶向人血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐 单抗治疗 可以促进葡萄糖摄取及转化为乳酸， 减少葡萄糖流入三羧酸(TCA)循环， 临床 研究 中未取得实质性患者总生存期的延 长， 代谢重编程在贝伐单抗治疗胶质瘤失败中有重要作 用。 GBM抗代谢治疗面临诸多困难， 肿瘤代谢重编程以及放化疗后的代谢性调节也为肿瘤的 抗代谢治疗提出 更多挑战。 发明内容 [0005]为了解决现有技术存在的上述问题， 本发明提供了一种能靶向肿瘤糖酵解和线粒 体代谢的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物及其制备方法。 本发明所述联合抗代谢药 物， 能够用于治疗高级别 胶质瘤， 通过对肿瘤特异 性细胞糖代谢靶点的多重抑制作用， 在有说　明　书 1/6 页 3 CN 115531546 A 3