(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211044343.9 (22)申请日 2022.08.30 (71)申请人 海南锦瑞制药有限公司 地址 570216 海南省海口市南海大道海口 保税区8号厂房 (72)发明人 王磊　潘淑华　王进宇　 (74)专利代理 机构 北京汇智英财专利代理有限 公司 11301 专利代理师 何晖 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07D 487/04(2006.01)A61J 3/02(2006.01) (54)发明名称 一种注射用培 美曲塞二钠的制备方法 (57)摘要 本发明提供一种注射用培美曲塞二钠的制 备方法， 其通过对获取的培美曲塞二钠进行提纯 后， 获取目标纯度的培美曲塞二钠， 之后称取处 方量的目标纯度的培美曲塞二钠、 处方量的甘露 醇经中间环节包括配液、 搅拌、 调节药液PH值、 脱 碳处理、 灌装、 半加塞、 冷冻干燥最后全压塞后出 箱， 从而获得了满足目标含量的注 射用培美曲塞 二钠， 解决了相关技术中由于获取的原料药的纯 度可能无法达到预设纯度从而导致最终产品注 射用培美曲塞二钠针剂中培美曲塞二钠的含量 不达标， 其效用降低， 无法进行有效治疗的技术 问题。 权利要求书2页 说明书8页 附图1页 CN 115252564 A 2022.11.01 CN 115252564 A 1.一种注射用培 美曲塞二钠的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： S1： 提纯， 对培 美曲塞二钠粗品进行提纯， 得到目标 纯度的培 美曲塞二钠； S2： 混合， 按照处方量称量注射用水、 提纯后得到的培美曲塞二钠和甘露醇， 于配液罐 中依次加入配液总量的85％注射用水、 提纯后得到的培美曲塞二钠混合搅拌至完全溶解， 再加入甘露醇混合搅拌均匀， 调节药液的pH值至7.0～8.0， 加入剩 余的注射用水至全量混 合均匀； 所述处方量中注射用水、 提纯后得到的培 美曲塞二钠和甘露醇的质量比为3:1:1； S3： 活性炭吸附， 加入药用活性炭搅拌吸附后进行脱碳处 理， 并进行中间体 检测； S4： 除菌灌装， 将药液分别经过两次0.22 μm过滤除菌， 按照中间体检测的含量调整中心 装量， 将药 液灌装于注射剂瓶中， 半加塞后， 得到灌装后的样品； S5： 冷冻干燥， 灌装后得到的样品进行冷冻干燥， 最后全压塞后出箱。 2.根据权利要求1所述的一种注射用培美曲塞二钠的制备方法， 其特征在于， 所述S1中 的提纯步骤 包括： S11： 溶解， 将培 美曲塞二钠粗品加入注射用水中搅拌至 完全溶解； S12： 静置析晶， 再加入有机溶剂搅拌后静置析晶； S13： 洗涤， 析晶得到的滤饼加入有机溶剂进行洗涤； S14： 干燥： 干燥得到 培美曲塞二钠； 所述S1提纯步骤中按照S12 ‑S13进行两次后再进行干燥。 3.根据权利要求1所述的一种注射用培美曲塞二钠的制备方法， 其特征在于， 所述S1中 的提纯步骤 包括： S11： 溶解， 将培 美曲塞二钠粗品加入注射用水中搅拌至 完全溶解； S12： 静置析晶， 再加入浓度为80～90％的乙醇或75～85％的乙腈溶液搅拌后在5～15 ℃条件下静置析晶； S13： 洗涤， 析晶得到的滤饼用浓度为80～90％的乙醇或75～85％的乙腈溶液进行洗 涤； S14： 干燥： 干燥得到 培美曲塞二钠； 所述S1提纯步骤中按照S12 ‑S13进行两次后再进行干燥。 4.根据权利要求1所述的一种注射用培美曲塞二钠的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 S2中用0.08～0.12mol/L的稀盐酸溶液或0.08～0.12mol/L的氢氧化钠溶液调节药液pH值 至7.0～8.0 。 5.根据权利要求1所述的一种注射用培美曲塞二钠的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 S3中药用活性炭的体积比为配液总量的0.20％(g/ml)， 搅拌吸附时间为25～35min， 温度为 10～20℃。 6.根据权利要求1所述的一种注射用培美曲塞二钠的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 S4中半压塞后进行检查， 所述检查包括装量检查、 可 见异物检查和质量检查。 7.根据权利要求1所述的一种注射用培美曲塞二钠的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 S5中冷冻干燥包括预冻 、 一次干燥和二次干燥。 8.根据权利要求1 ‑7任一所述的一种注射用培美曲塞二钠的制备方法， 其特征在于， 制 备得到的注射用培 美曲塞二钠规格为0.1g或0.5g。 9.根据权利要求8所述的一种注射用培美曲塞二钠的制备方法， 其特征在于， 所述注射权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115252564 A 2用培美曲塞二钠规格为0.1g时的冷冻干燥具体包括： S51： 预冻， 样品放置在 ‑45℃的冻干机箱搁 板上， 待样品温度达 ‑35℃时， 保温3小时， 保 温结束后， 设置搁板温度为 ‑2℃； S52： 一次干燥， 冻干机箱内抽真空至压强10pa以下， 加热搁板升温至 ‑2±1℃， 保温至 冰晶消失后， 再保温3小时； S53： 二次干燥， 调整搁板温度至20 ±1℃， 保温1小时； 搁板继续升温至40℃， 待样品温 度升至35℃起计时， 再保温5小时后检查真空度变化情况， 结束整个冻干过程， 全压塞， 出 箱。 10.根据权利要求8所述的一种注射用培美曲塞二钠的制备方法， 其特征在于， 所述注 射用培美曲塞二钠规格为0.5g时的冷冻干燥具体包括： S51： 预冻， 样品放置在 ‑20±1℃的冻干机箱搁板上保温1小时， 继续降低搁板温度至 ‑ 45℃， 待样品温度达 ‑40℃时， 保温8小时； 保温结束后， 设置搁板温度为 ‑2℃； S52： 一次干燥， 冻干机箱内抽真空至压强10pa以下， 加热搁板升温至 ‑2±1℃， 保温15 小时， 再将搁板温度升 至0±1℃， 保温至冰晶消失后， 再继续保温4小时； S53： 二次干燥， 调整搁板温度至20 ±1℃， 保温3小时； 搁板继续升温至45℃左右， 待样 品温度升至35℃起计时， 再保温10小时后检查真空度变化情况， 结束整个冻干过程， 全压 塞， 出箱。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115252564 A 3