(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211158695.7 (22)申请日 2022.09.22 (71)申请人 河南师范大学 地址 453000 河南省新乡市牧野区建 设路 46号 (72)发明人 郭海明　王东超　张梦成　王海婷　 渠桂荣　 (74)专利代理 机构 郑州博骏知识产权代理事务 所(普通合伙) 41222 专利代理师 赵云 (51)Int.Cl. C07D 498/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/52(2006.01) (54)发明名称 一种环加成合 成手性嘌呤[3,2 -c]并噁唑化 合物的方法 (57)摘要 本发明公开了一种环加成合 成手性嘌 呤[3, 2‑c]并噁唑化合物的方法， 属于医药中间体技术 领域。 以(E) ‑2,6‑二取代‑9‑丙烯酸酯(1)和芳基 环氧乙烷二羧酸二酯(2)为原料， 在Ni(ClO4)2· 6H2O和双齿噁唑啉配体存在下， 有机溶剂中反 应， 得到手性嘌呤[3,2 ‑c]并噁唑化合物； 当使用 20％molNi(ClO4)2·6H2O和24％molL7作为催化 剂时， 能以94％收率和75％ee单一获得目标产 物， 并且通过结晶浓缩能以69％收率和95％ee得 到目标产物， 反应可 克级规模 进行。 权利要求书2页 说明书10页 CN 115403593 A 2022.11.29 CN 115403593 A 1.嘌呤[3,2 ‑c]并噁唑化合物， 其特征在于： 包括下述通式化合物中消旋体和对应的手 性化合物， 其结构通式为 其中： R1为C1‑C4烷基； R2为氢、 卤素、 吡 咯 烷基； R3为氢、 卤素、 氨基； R4为羧酸甲酯、 乙酰基、 羧酸乙酯、 羧酸叔丁酯、 羧酸苄酯； Ar为苯 基、 取代苯基、 萘基、 呋喃基、 噻吩基， 取代苯基中取代基选自C1 ‑C4烷基、 卤素、 C1 ‑C4烷氧 基、 腈基、 硝基中的一种或多种。 2.如权利要求1所述嘌呤[3,2 ‑c]并噁唑化合物在制备抑制HBV ‑DNA、 HCT‑116和SW480 药物中的应用。 3.一种环加成合成手性嘌呤[3,2 ‑c]并噁唑化合物的方法， 其特征在于， 包括如下步 骤： 以(E) ‑2,6‑二取代‑9‑丙烯酸酯(1)和芳基环氧乙烷二羧酸二酯(2)为原料， 在路易斯酸 催化剂和配体存在下， 有机溶剂中反应， 得到手性嘌呤[3,2 ‑c]并噁唑化合物3； 其反应方程 式如下： 其中， R1为C1‑C4烷基； R2为氢、 卤素、 吡咯烷基； R3为氢、 卤素、 氨基； R4为羧酸甲酯、 乙酰 基、 羧酸乙酯、 羧酸叔丁酯、 羧酸苄酯； Ar 为苯基、 取代苯基、 萘基、 呋喃基、 噻吩基， 取代苯基 中取代基选自C1 ‑C4烷基、 卤素、 C1 ‑C4烷氧基、 腈基、 硝基中的一种或多种。 4.根据权利要求3所述环加成合成手性嘌呤[3,2 ‑c]并噁唑化合物的方法， 其特征在 于： 所述路易 斯酸催化剂选自N i(ClO4)2·6H2O。 5.根据权利要求3所述环加成合成手性嘌呤[3,2 ‑c]并噁唑化合物的方法， 其特征在 于： 所述配 体选自 6.根据权利要求3所述环加成合成手性嘌呤[3,2 ‑c]并噁唑化合物的方法， 其特征在 于： (E)‑2,6‑二取代‑9‑丙烯酸酯(1)、 芳基环氧乙烷二羧酸二酯(2)、 路易斯酸催化剂与双 齿噁唑啉配 体摩尔比为1： 2 ‑3： 0.01‑0.02： 0.012 ‑0.024。 7.根据权利要求3所述环加成合成手性嘌呤[3,2 ‑c]并噁唑化合物的方法， 其特征在 于： 有机溶剂选自二氯甲烷、 甲苯、 氯苯或1,2 ‑二氯乙烷； 反应温度为 ‑20℃至30℃。 8.一种合成手性嘌呤[3,2 ‑c]并噁唑化合物的方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 采用 权利要求3 ‑7中任意一项得到手性嘌 呤[3,2‑c]并噁唑化合物3， 然后手性嘌呤[3,2 ‑c]并噁 唑化合物3在硼氢化钠作用下还原得到产物5和6； 或在NH3/C2H5OH作用下得到产物7， 分别对权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115403593 A 2应结构如下： 权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115403593 A 3