(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210926482.8 (22)申请日 2022.08.03 (71)申请人 南昌大学 地址 330031 江西省南昌市红谷滩新区学 府大道999号 (72)发明人 郭锋　付光鹏　钟海军　 (74)专利代理 机构 北京高沃 律师事务所 1 1569 专利代理师 申素霞 (51)Int.Cl. A61K 9/10(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种瑞卢戈利纳米混悬液及其制备方法和 应用 (57)摘要 本发明属于药物制剂技术领域， 具体涉及一 种瑞卢戈利纳米 混悬液及其制备方法和应用。 本 发明提供的瑞卢戈利纳米混悬液包括以下组分： 瑞卢戈利、 稳定剂和水； 所述瑞卢戈利和稳定剂 的质量比为6:8～16； 所述瑞卢戈利和水的质量 比为1～5:10000～20000； 所述稳定剂包括水溶 性稳定剂和油溶性稳定剂中的一种或几种。 实施 例结果表明， 本发明提供的瑞卢戈利纳米混悬液 中瑞卢戈利的溶解度可以提高7倍左右， 溶出度 可以达到 70％， 提高了其口服生物利用度和药物 口服疗效。 本发明提供的制备方法简便， 辅料毒 性低， 适用于 工业化生产和应用。 权利要求书1页 说明书9页 附图5页 CN 115068421 A 2022.09.20 CN 115068421 A 1.一种瑞卢戈利纳米混悬液， 包括以下组分： 瑞卢戈利、 稳定剂和水； 所述瑞卢戈利和 稳定剂的质量比为6:8～16； 所述瑞卢戈利和水的质量比为1～5:10000～20000； 所述稳定 剂包括水 溶性稳定剂和油溶性稳定剂中的一种或几种。 2.根据权利要求1所述瑞卢戈利纳米混悬液， 其特征在于， 所述水溶性稳定剂包括维生 素E聚乙二醇琥珀酸酯、 吐温、 泊洛沙姆、 十二烷基硫酸钠、 聚维酮和聚乙二醇中的一种或几 种； 所述油溶性稳定剂包括司盘、 甘油和卵磷脂中的一种或几种。 3.根据权利要求1所述瑞卢戈利纳米混悬液， 其特征在于， 包括以下质量分数的组分： 0.1％～0.5％瑞卢戈利、 0.1％～0.5％司盘85、 0.1％～0.5％维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和 98.5％～ 99.7％水。 4.权利要求1～3任意 一项所述瑞卢戈利纳米混悬 液的制备 方法， 包括以下步骤： (1)将水溶性稳定剂和水混合， 得到水相； (2)将瑞卢戈利、 油溶性稳定剂和有机溶剂混合， 得到有机相； (3)将有机相和水相混合后依次进行超声和去除有机溶剂， 得到瑞卢戈利纳米混悬 液； 所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有 要求； 当所述稳定剂不包括水溶性稳定剂时， 省略步骤(1)中水溶性稳定剂的添加， 当所述稳 定剂不包括油溶性稳定剂时， 省略步骤(2)中油溶性稳定剂的添加。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)中去除有机溶剂的方式 为旋蒸， 所述旋蒸的温度为3 6～44℃， 压力为 ‑0.12～‑0.08MPa。 6.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)中混合的速率为3600～ 7200r/min， 时间为1～5mi n。 7.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)中超声的频率为30～ 60kHz， 时间为1～5mi n。 8.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机相和水相的体积比为1:8～ 24。 9.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂包括醇溶剂、 酯溶剂和 亚砜中的一种或几种。 10.权利要求1～3任意一项所述瑞卢戈利纳米混悬液或权利要求4～9任意一项所述制 备方法得到的瑞卢戈利纳米混悬 液作为药物制剂中间体的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115068421 A 2一种瑞卢戈利纳米混悬液及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂技术领域， 具体涉及 一种瑞卢戈利纳 米混悬液及 其制备方法 和应用。 背景技术 [0002]前列腺癌症是一种激素依赖性的恶性疾病， 通常利用雄激素剥夺疗法阻断雄激素 受体信号通路， 也是最早的靶向疗法实例之一。 前列腺癌症可分为去势前和去势抵抗两个 阶段。 在去势前阶段， 雄激素剥夺疗法为一线标准疗法， 雄激素剥夺疗法早期通过手术去势 即双侧睾丸切除术实现， 目前多采用化学去势， 即利用促性腺激素释放激素类似物降低血 清睾酮水平至手术去势水平(≤ 5ng/mL)。 [0003]目前， Myovant公司和武田药业共同开发出一种新药——瑞卢戈利， 其CAS号为 737789‑87‑6， 化学名称为N ‑(4‑(1‑(2,6‑二氟苄基) ‑5‑(二甲氨基)甲基) ‑3‑(6‑甲氧基‑3‑ 哒嗪基)‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢噻吩并[2,3 ‑d]嘧啶‑6‑基)苯基) ‑N’ ‑甲氧基脲， 结构 式如图9所示。 作为一种小分子促性腺激素释放素 受体拮抗剂， 瑞卢戈利有潜力用于前列腺 癌、 子宫纤维瘤和子宫内膜异位等适应症的治疗。 2020年12月8日， 瑞卢戈利获得FDA批准上 市， 商品名为瑞格列克片， 是一种口服包衣薄膜片 。 但是， 瑞卢戈利 在水中的溶解度极低， 包 衣薄膜片的绝对口服 生物利用度只有12％左右。 发明内容 [0004]本发明的目的在于提供一种瑞卢戈利纳米混悬液及其制备方法和应用， 本发明提 供的瑞卢戈利纳米混悬液中瑞卢戈利的口服生物利用度可以得到提高， 溶出度可以达到 70％， 提高了瑞卢戈利的药效。 [0005]为了实现上述目的， 本发明提供如下技 术方案： [0006]本发明提供了一种瑞卢戈利纳米混悬液， 包括以下组分： 瑞卢戈利、 稳定剂和水； 所述瑞卢戈利和稳定剂的质量比为6:8～16； 所述瑞卢戈利和水的质量比为1～5:10000～ 20000； 所述稳定剂包括水 溶性稳定剂和油溶性稳定剂中的一种或几种。 [0007]优选的， 所述水溶性稳定剂包括维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、 吐温、 泊洛沙姆、 十二 烷基硫酸钠、 聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种； 所述油溶性稳定剂包括司盘、 甘油和卵磷 脂中的一种或几种。 [0008]优选的， 所述瑞卢戈利纳米混悬液包括以下质量分数的组分： 0.1％～0.5％瑞卢 戈利、 0.1％～0.5％司盘85、 0.1％～0.5％维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和98.5％～99.7％ 水。 [0009]本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利纳米混悬 液的制备 方法， 包括以下步骤： [0010](1)将水溶性稳定剂和水混合， 得到水相； [0011](2)将瑞卢戈利、 油溶性稳定剂和有机溶剂混合， 得到有机相； [0012](3)将有机相和水相混合后依次进行超声和去除有机溶剂， 得到瑞卢戈利纳米混说　明　书 1/9 页 3 CN 115068421 A 3