(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210986769.X (22)申请日 2022.08.17 (71)申请人 上海益泰医药 科技有限公司 地址 200333 上海市普陀区中江路879弄4 号楼B座3层 (72)发明人 叶龙彬　张晓敏　杨凌云　贺国强　 (74)专利代理 机构 北京元中知识产权代理有限 责任公司 1 1223 专利代理师 卢雪梅 (51)Int.Cl. C07K 7/06(2006.01) C07K 1/04(2006.01) C07K 1/06(2006.01) C07K 1/107(2006.01) A61K 51/08(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61K 103/10(2006.01) (54)发明名称 一种生长抑素2型受体抑制剂及其放射性核 素配合物、 制备方法及应用 (57)摘要 本发明公开了一种生长抑素2型受体抑制剂 及其放射性核素配合物、 制备方法及应用， 生长 抑素2型受体抑制剂具有如下式I所示的结构： 其中， n选自1至7的自然数。 在所述的生长抑素2 型受体抑制剂的基础上， 标记99mTc或188Re形成的 配合物， 可分别用于生长抑素2型受体特异性 SPECT/CT显像或神经内分泌瘤治疗。 该配合物具 有标记率高， 稳定性好， 肿瘤组织靶向性好的特 点， 为神经内分泌瘤诊治一体化提供了新的思 路。 权利要求书2页 说明书10页 附图2页 CN 115215925 A 2022.10.21 CN 115215925 A 1.一种生长抑素2型受体抑制剂， 其特 征在于， 具有如下式I所示的结构： 其中， n选自1至7的自然数。 2.根据权利要求1所述的生长抑素2型受体抑制剂， 其特征在于， n选自1至5的自然数； 优选的， n ＝2或3。 3.一种如权利要求1所述的生长抑素2型受体抑制剂的制备 方法， 其特 征在于， 包括： 步骤(1)， 将固相载体树脂按β ‑Ala‑D‑Phe‑(Cys‑Tyr‑D‑Trp‑Lys‑Thr‑Cys)‑Thr‑OH的 氨基酸顺序依次偶联N端和 侧链都带保护基， 再偶联S ‑Acetyl‑MAG2， 得到线性 树脂肽； 步骤(2)， 取步骤(1)所得的线性肽树脂， 加入裂解液脱除保护基并切割树脂， 得到线性 肽； 步骤(3)， 使用氧化剂氧化线性肽， 得到粗肽。 4.根据权利要求3所述的制备 方法， 其特 征在于， 包括： 以CTC树脂为起始原料， 依次加入Fmoc ‑Thr(tBu) ‑OH， Fmoc‑Glu(OtBu) ‑OH， 分别进行酰 胺化反应， 脱保护基； 再依次加入Fmoc ‑Cys(Trt) ‑OH、 Fmoc‑Thr(tBu) ‑OH、 Fmoc‑Lys(Boc) ‑OH、 Fmoc‑D‑Trp‑ OH、 Fmoc‑Tyr(tBu) ‑OH、 Fmoc‑Cys(Trt) ‑OH、 Fmoc‑D‑Phe‑OH、 Fmoc‑β‑Ala‑OH、 Fmoc‑Gly‑OH 和Fmoc‑Gly‑OH， 分别进行酰胺化反应； 再加入2‑(acetythio)acetic  acid， 进行酰胺化反应， 然后去除剩余保护基团和2 ‑CTC 树脂； 使用I2进行环化得到S ‑Acetyl‑MAG2‑β‑Ala‑D‑Phe‑Cyclo(Cys ‑Tyr‑D‑Trp‑Lys‑Thr‑ Cys)‑Thr‑OH。 5.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 加入Fmoc ‑Thr(tBu) ‑OH时， 使用DIEA作为酰胺化反应催化剂， 加入5％～50％哌啶DMF 溶液脱保护 基； 优选的， 以2 ‑CTC树脂的用量计， Fmoc ‑Thr(tBu) ‑OH的用量为1 ‑10倍摩尔当 量， DIEA的用量 为1‑10倍摩尔当量； 加入Fmoc ‑Glu(OtBu) ‑OH时， 使用HBTU和DIEA作为酰胺化反应催化剂， 加入5％～50％ 哌啶DMF溶液脱保护 基； 优选的， 以2 ‑CTC树脂的用量计， Fmoc ‑Glu(OtBu) ‑OH的用量为1 ‑10 倍摩尔当量， HBT U和DIEA的用量分别为1 ‑10倍摩尔当量； 依次加入Fmoc ‑Cys(Trt) ‑OH、 Fmoc‑Thr(tBu) ‑OH、 Fmoc‑Lys(Boc) ‑OH、 Fmoc‑D‑Trp‑OH、 Fmoc‑Tyr(tBu) ‑OH、 Fmoc‑Cys(Trt) ‑OH、 Fmoc‑D‑Phe‑OH、 Fmoc‑β‑Ala‑OH、 Fmoc‑Gly‑OH和 Fmoc‑Gly‑OH， 每次酰胺化反应使用HOBt和DIEA作为酰胺化反应催化剂； 优选的， 以2 ‑CTC树权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115215925 A 2脂的用量计， Fmoc ‑Cys(Trt) ‑OH、 Fmoc‑Thr(tBu) ‑OH、 Fmoc‑Lys(Boc) ‑OH、 Fmoc‑D‑Trp‑OH、 Fmoc‑Tyr(tBu) ‑OH、 Fmoc‑Cys(Trt) ‑OH、 Fmoc‑D‑Phe‑OH、 Fmoc‑β‑Ala‑OH、 Fmoc‑Gly‑OH和 Fmoc‑Gly‑OH的用量分别为1 ‑10倍摩尔当量， HOBt的用量为1 ‑10倍摩尔当量， DIEA的用量为 1‑10倍摩尔当量； 加入2‑(acetythio)acetic  acid时， 使用DIC和HOBt作为酰胺化反应催化剂； 优选的， 以2‑CTC树脂的用量计， 2 ‑(acetythio)acetic  acid的用量为1 ‑10倍摩尔当量， DIC的用量 为1‑10倍摩尔当量， HOBt的用量 为1‑10倍摩尔当量。 6.一种生长抑素2型受体抑制 剂的放射性核素配合物， 其特征在于， 具有如下式II所示 的结构： 其中， n选自1至7的自然数， 放 射性核素Z选自188Re或99mTc。 7.根据权利要求6所述的生长抑 素2型受体抑制 剂的放射性核素配合物， 其特征在于， n 选自1至5的自然数； 优选的， n ＝2或3。 8.一种如权利要求6或7所述的生长抑 素2型受体抑制剂的放射性核素配合物的制备方 法， 其特征在于， 包括： 以权利要求1或2所述的生长抑素2型受体抑制剂为原料， 加 入四水酒石酸钠钾、 SnCl2、 Na188ReO4或Na99mTcO4， 在醋酸‑醋酸钠缓冲体系中， 进行加热反应， 即得所述的生长抑素2型 受体抑制剂的放 射性核素配合物。 9.根据权利要求8所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述的生长抑素2型受体抑制剂的用量为0.05～10mg， 四水酒石酸钠钾的用量为10～ 50mg； SnCl2的用量为0.1～ 10mg， Na188ReO4或Na99mTcO4的用量为37～3700MBq； 在醋酸 ‑醋酸 钠缓冲体系的pH为 4.0～6.0 。 10.一种如权利要求1或2所述的生长抑素2型受体抑制剂， 或者如权利要求6或7中所述 的生长抑素2型 受体抑制剂的放射性核 素配合物在制备SP ECT/CT显像剂或肿瘤治疗剂中的 应用； 优选的， 在制备神经内分泌肿瘤治疗剂中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115215925 A 3