(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211081020.7 (22)申请日 2022.09.05 (71)申请人 沈阳药科大学 地址 117004 辽宁省本溪市高新 技术产业 开发区华佗大街26号 (72)发明人 张申武　王子月　雷瑾　孔志强　 罗聪　 (74)专利代理 机构 大连东方专利代理有限责任 公司 21212 专利代理师 周媛媛　李馨 (51)Int.Cl. A61K 31/538(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 47/69(2017.01)A61P 35/00(2006.01) A61K 49/00(2006.01) (54)发明名称 一种用于低氧点亮和外周/中心闭环 根除肿 瘤的纳米组装体及制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种用于低氧点亮和外周/中 心闭环根除肿瘤的纳米组装体及制备方法和应 用， 属于药物制剂联合治疗新辅料和新剂型技术 领域。 所述纳米组装体由索拉非尼(Srf)和对肿 瘤低氧微环境特异性开启荧光的花菁探针(CN O) 组成， 共组装后修饰以DSPE ‑PEG2k， 所述Srf和 CNO的摩尔比为2: 1； Srf和CNO之和与DSPE ‑PEG2k 修饰剂的质量比为70:30。 本发明的共组装纳米 制剂为开发药物的递送提供了新的策略和更多 的选择， 满足临床中对肿瘤低氧区域示踪和化 疗‑铁死亡协同治 疗在制剂上的迫切需求。 权利要求书1页 说明书10页 附图14页 CN 115381838 A 2022.11.25 CN 115381838 A 1.一种用于低氧点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳米组装体， 其特征在于， 所述纳米 组装体由索拉非尼和花菁探针通过分子间作用力共组装而成， 并修饰以P EG修饰剂， 所述索 拉非尼和花菁探针的摩尔比为4:1～1:3； 索拉非尼和花菁探针之和与PEG修饰剂的质量比 为60:40～80:20 。 2.如权利要求1所述的一种用于低氧点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳米组装体， 其 特征在于， 所述分子间作用力包括疏 水力、 π‑π 堆积、 静电相互作用和氢键相互作用。 3.如权利要求1所述的一种用于低氧点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳米组装体， 其 特征在于， 所述PEG修饰包括D SPE‑PEG及其衍生物， PEG的分子量 为200‑20000。 4.如权利要求1所述的一种用于低氧点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳米组装体， 其 特征在于， 所述低氧为氧气浓度约0Vo l％～5Vo l％。 5.如权利要求1 ‑4中任一项所述的一种用于低氧点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳 米组装体的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： 将索拉非尼和花菁探针分别溶解到有机溶剂中， 搅拌下混匀， 将混匀后的溶液缓慢滴 加到水中， 自发形成均匀的共组装纳米粒， 将P EG修饰剂的有机溶剂在 搅拌下滴加至共组装 纳米粒中； 除去 有机溶剂， 即得。 6.如权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述的有机溶剂包括无水乙醇、 甲醇或 四氢呋喃 中的至少一种。 7.权利要求1 ‑4任何一项所述的一种用于低氧点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳米 组装体或者权利要求5或6所述制备方法制备得到的纳米组装体在制备药物传递系统中的 应用。 8.权利要求1 ‑4任何一项所述的一种用于低氧点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳米 组装体或者权利要求5或6所述制备方法制备得到的分子纳米组装体在制备抗肿瘤药物中 的应用。 9.权利要求1 ‑4任何一项所述的一种用于低氧点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳米 组装体或者权利要求5或6所述制备方法制备得到的分子纳米组装体在制备注 射给药、 口服 给药或局部给 药系统中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115381838 A 2一种用于低氧点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳米组装 体 及制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂 联合治疗新辅料和新剂型技术领域， 具体涉及一种用于低氧 点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳米组装体及制备 方法和应用。 背景技术 [0002]尽管多种治疗方式在癌症治疗方面取得了有效的发展， 但 现有疗法的临床疗效仍 低于预期。 肿瘤是高度复杂的自我进化系统这一观点已被广泛认可， 而大多数实体肿瘤的 低氧微环境也导致了临床用药的强大耐药性。 某些实体肿瘤的氧含量低于5％， 甚至在某些 局部下降到近乎0％。 为了应对肿瘤低氧所带来的紧迫挑战， 人们通过合理设计低氧激活的 前药和低氧敏感的药物递送系统来开 发应对低氧的特异 性治疗方法。 但是通过局部杀死位 于常氧或低氧区域的肿瘤细胞来 实现整个肿瘤根除几乎是不可能的， 这也一直是临床癌症 治疗亟待解决 的难题。 同时， 感知肿瘤低氧区域对肿瘤的诊断和预后也尤为重要。 迫切需要 利用新兴的生物医学发现和生物医学纳米技术， 开发用于全肿瘤根除和实时定位的综合抗 肿瘤纳米药物。 [0003]近年来， 铁死亡作为一种有前景的癌症治疗方向被广泛探索。 作为一种有效的诱 导剂， 索拉非尼(Srf)通过阻断胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统的上游调控因子， 从而减少 谷胱甘肽(GSH)的产生， 抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)在癌细胞中诱导肿瘤铁死亡。 GPX4已经被认为是一种细胞脂质修复酶， 可以抵抗肿瘤铁死亡过程中的脂质过氧化。 尽管 Srf在常氧状态下具有强大的抗肿瘤活性， 但大量研究表明， 在低氧状态下， 包括纤维肉瘤、 肝细胞癌和恶性间皮瘤， 索拉非尼的抗癌效果并不理想。 显然， 肿瘤低氧严重限制了Srf对 癌症的治疗效果。 我们还发现Srf对CT26结肠癌细胞、 4T1乳腺癌细胞和B16 ‑F10黑色素瘤细 胞在低氧条件下的细胞毒性明显弱于其在常氧条件下， 这可能与低氧条件 下这些肿瘤细胞 中谷胱甘肽还原酶(glutathi one reductase,GR)活性的增高以及GSH的上调有关。 [0004]显然， 利用协同疗法来打破铁死亡在低氧环境下的治疗困境， 以及实现实时低氧 定位是亟不可待的。 然而， 由于载体和药物之 间的亲和力和生物相容性相差较大， 利用传统 的有机或无机纳米载体高效共载多种药物和(/或)探针仍然 具有挑战性。 近年来， 由小分子 共组装形成的无载体纳米药物已成为癌症协同治疗中一个有 前景的纳米平台。 与传统纳米 药物相比， 分子共组装纳米制剂具有易制备、 重现性好、 无载体、 无辅料相关毒性、 载药量 高、 给药效率好等优势。 由于纳米组装体的形成是由药物之间的分子间相互作用驱动的， 因 此采用无载体共组装可以实现药物的高度同步传递。 开发一种安全有效的纳米联合疗法， 实现精确指导常/低氧肿瘤协同治疗、 实时精确定位和破坏根植于低氧微环境中的肿瘤细 胞是根除肿瘤的关键， 也是当前亟 待研究的重要课题。 发明内容 [0005]基于现有技术存在的问题， 本发明为了进一步解决索拉非尼在低氧条件下疗效说　明　书 1/10 页 3 CN 115381838 A 3