(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210865709.2 (22)申请日 2022.07.21 (71)申请人 沈阳药科大学 地址 117004 辽宁省本溪市高新 技术产业 开发区华佗大街26号 (72)发明人 罗聪　张申武　孙新新　王子月　 何仲贵　 (74)专利代理 机构 大连东方专利代理有限责任 公司 21212 专利代理师 周媛媛　李馨 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 38/42(2006.01) A61K 31/202(2006.01) A61K 9/51(2006.01)A61K 47/24(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种用于增强光动治疗的级联纳米放大器 及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种用于增强光动治疗的级 联纳米放大器及其制备方法与应用， 属于药物制 剂联合治疗新辅料和新剂型技术领域。 所述级 联 纳米放大器由光敏剂、 血红素和多不饱和脂肪酸 共组装， 共组装后修饰以PEG修饰， 所述光敏剂与 血红素及多 不饱和脂肪酸的摩尔比为1:1:1～ 3: 1:6， 光敏剂、 血红素和多不饱和脂肪酸之和与 PEG修饰剂的质量比为10:90～50:40。 本发明的 共组装纳米制剂为开发药物的递送提供新的策 略和更多的选择， 满足临床中对光动治疗策略在 制剂上的迫切需求。 权利要求书1页 说明书9页 附图10页 CN 115282274 A 2022.11.04 CN 115282274 A 1.一种用于增强光动治疗的级联纳米放大器， 其特征在于， 所述级联纳米放大器由光 敏剂、 血红素和多不饱和脂肪酸通过分子间作用力共组装而成， 并修饰以PEG修饰剂， 所述 光敏剂与血红素及多不饱和脂肪酸的摩尔比为1:1:1～3:1:6， 光敏剂、 血红素和多不饱和 脂肪酸之和与PEG修饰剂的质量比为10:90～5 0:40。 2.如权利要求1所述的一种用于增强光动治疗的级联纳米放大器， 其特征在于， 所述分 子间作用力包括 π ‑π 堆积、 疏 水作用。 3.如权利要求1所述的一种用于增强光动治疗的级联纳米放大器， 其特征在于， 所述的 多不饱和脂肪酸包括亚油酸、 亚麻酸、 花生四烯酸； 所述的光敏剂包括焦脱镁叶绿酸a、 叶绿 素a、 脱镁叶绿酸a、 焦脱镁叶绿酸a己醚、 二氢卟吩e6中的一种或二种以上。 4.如权利要求1所述的一种用于增强光动治疗的级联纳米放大器， 其特征在于， 所述的 PEG修饰剂包括PCL ‑PEG、 DSPE ‑PEG、 DSPE ‑SS‑PEG、 PLGA ‑PEG、 PE‑PEG中的一种或二种以上， PEG的分子量 为200‑20000。 5.如权利要求4所述的一种用于增强光动治疗的级联纳米放大器， 其特征在于， 所述的 PEG修饰剂为D SPE‑PEG2K。 6.如权利要求1 ‑5中任一项所述的一种用于增强光动治疗的级联纳米放大器的制备方 法， 其特征在于， 包括如下步骤： 将光敏剂、 血红素和多不饱和脂肪酸分别溶解到有机溶剂中， 搅拌下混匀， 将混匀后的 溶液缓慢 滴加到水中， 自发形成均匀的共组装纳米粒， 将P EG修饰剂的有机溶剂在 搅拌下滴 加至共组装纳米粒中； 除去 有机溶剂， 即得。 7.如权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述的有机溶剂包括乙醇、 四氢呋喃、 二 甲基亚砜中的一种或任意两种的组合。 8.权利要求1 ‑5任何一项所述的基于增强光动治疗的级联纳米放大器或者权利要求6 或7所述制备 方法制备 得到的级联纳米放大器在制备 药物传递系统中的应用。 9.权利要求1 ‑5任何一项所述的基于增强光动治疗的级联纳米放大器或者权利要求6 或7所述制备 方法制备 得到的级联纳米放大器在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.权利要求1 ‑5任何一项所述的基于增强光动治疗的级联纳米放大器或者权利要求6 或7所述制备方法制备得到的级联纳米放大器在制备注射给药、 口服给药或局部给药系统 中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115282274 A 2一种用于增强光动治疗的级 联纳米放大器及其制备方 法与 应用 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂 联合治疗新辅料和新剂型技术领域， 具体涉及一种用于增强 光动治疗的级联纳米放大器及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]目前， 恶性肿瘤发病率高、 死亡率高， 严重威胁着人类健康。 虽然肿瘤的治疗策略 多种多样， 但临床结果仍远不能令人满意。 近年来， 光动力疗法(PDT)作为一种可控的局部 治疗方式引起了广泛关注。 近红外(NIR)光可以选择性地激活集中于肿瘤组织中的光敏剂 (PSs)， 触发光化学反应破坏病变。 具体来说， 在近红外光照射下， 能量可以从被激活的PSs 转移到周围的氧气(O2)， 产生高度致 死的反应 性单重态氧(1O2)。 然后， 产生的1O2可以氧化附 近的生物大分子， 导 致肿瘤细胞凋亡。 [0003]与传统疗法相比， PDT具有治疗精确、 副作用少的优点。 然而， PDT的有效性仍然受 到一些棘手问题的限制， 特别是低氧肿瘤微环境。 氧气是PDT必不可少的元素之一， 改善肿 瘤缺氧微环境对PDT具有 重要意义。 此外， PDT的另一个固有缺点 是半衰期极短，1O2的作用范 围有限。 据报道，1O2的半衰期小于40ns。 而且，1O2的有效作用范围仅为20nm， 远小于肿瘤细 胞的大小。 这些都限制了P DT的效率。 [0004]虽然PDT是一种局部治疗方式， 但PSs在肿瘤部位的有效积累仍然是抗肿瘤疗效的 重要前提。 随着纳米技术的快速发展， 各种纳米载体被用于传递PSs， 包括脂质体、 聚合物和 介孔硅。 然而， 传统的纳米载体往往与药物亲和力较差， 这些载体材料的引入导致了载体相 关的毒性。 近年来， 无载体纳米药物输送系统(CFNDS)已成为一种有前景的癌症治疗策略。 在CFNDS中， 某些药物分子被发现在多种分子间力的驱动下自组装成稳定的纳米粒。 小分子 自组装纳米药物与传统的载体基纳米药物(如脂质体和纳米微囊)相比具有明显的优势， 包 括制备方便、 重 现性好、 无载体、 无赋形剂相关毒性、 载药量高、 传递效率好。 除了自组装， 一 些药物分子在一起可以共组装成二元或三元杂化NPs， 尽管它们自己不能进 行纳米组装。 除 了上述优势之外， 混合纳米系统还可以提供一种通用的药物共给药纳米载体。 与以载体材 料为基础的药物共包封不同， 开发纯药基共组装可实现高度同步的药物传递。 因此， CFNDS 的出现为P Ss的有效递送带来了新的策略。 [0005]近年来， 通过纯药物自组装的无载体纳米粒在药物递送中有着广阔前景， 特别是 对于某些无需载体材料即可自组装成稳定纳米粒的抗癌药物， 构建具有多种药物分子的杂 化纳米组装体在联合疗法中更具潜力。 研究开发一种具有级联增强光动治疗的纳米放大器 是当前亟 待研究的重要课题。 发明内容 [0006]基于现有 技术存在的技术问题， 本发明进 一步为了解决肿瘤缺氧，1O2半衰期短， 及 其大部分光敏剂水溶性差、 组装能力差、 包载于聚合物中导致载药量低、 药物泄露和辅料相说　明　书 1/9 页 3 CN 115282274 A 3