(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210973059.3 (22)申请日 2022.08.15 (71)申请人 方达医药技 术 （苏州） 有限公司 地址 215100 江苏省苏州市吴中经济开发 区越溪街道越湖路13 36号2幢 (72)发明人 袁志强　 (74)专利代理 机构 重庆百润洪知识产权代理有 限公司 5 0219 专利代理师 陈付玉 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 31/436(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/40(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 37/06(2006.01) A61J 3/02(2006.01) (54)发明名称 一种用于提高依维莫司溶解度的组合物及 其冷冻干燥工艺 (57)摘要 本发明涉及药物制剂技术领域， 尤其是指一 种用于提高依维莫司 溶解度的组合物及其冷冻 干燥工艺， 该组合物包括重量份为0.1％ ‑10％的 依维莫司和10％ ‑95％的载体材料； 所述载体材 料包括一种β ‑CD； 所述载体材料包含一种或多 种表面活性剂； 所述载体材料中包括一种水溶性 聚合物。 冷冻干燥工艺， 包括以下三个阶段： 1)预 冻阶段； 2)升华干燥阶段； 3)解析干燥阶段。 本发 明使用SBE ‑β‑CD对依维莫司进行增溶， 显著提 高的依维莫司在水溶液中溶解度， 其冷冻干燥后 产物相比于喷雾干燥产物可具有更高的溶解速 率。 权利要求书1页 说明书4页 CN 115518044 A 2022.12.27 CN 115518044 A 1.一种用于提高依维莫司溶解度的组合物， 其特征在于： 该组合物包括重量份为 0.1％‑10％的依维莫司和10％ ‑95％的载体材 料； 所述载体材 料包括一种β‑CD； 所述载体材 料包含一种或多种表面活性剂； 所述载体材 料中包括 一种水溶性聚合物。 2.根据权利要求1所述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物， 其特征在于： 所述β ‑ CD， 优选SBE ‑β‑CD。 3.根据权利要求1所述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物， 其特征在于： 所述表 面活性剂， 为非离 子、 阴离子或两亲性表活性剂， 优选Po loxamer18 8。 4.根据权利要求1所述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物， 其特征在于： 所述水 溶性聚合物为 一种纤维素的衍 生物， 优选羟丙甲纤维素。 5.根据权利要求1 ‑4任意一项所述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物， 其特征 在于 ： 载体材料各组分的 用量按照如下重量份配制： SBE ‑β‑CD10％ ‑25％、 Poloxamer18 81％‑5％、 羟丙甲纤维素1％ ‑5％及用于溶解载体材 料的纯化水6 0％‑80％。 6.根据权利要求1所述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物， 其特征在于： 该组合 物可以以任何方便的形式服用， 如片状， 胶囊， 粒状或在小药囊重的粉状物。 7.根据权利要求1所述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物的冷冻干燥工艺， 其 特征在于： 包括以下三个阶段： 1)预冻阶段： 在非真空条件下， 开启Ramp模式1min内快速降温至2 ‑7℃， 保持30min； 再 次开启Ramp模式6 0min内匀速降温至零下40 ‑50℃， 保持120mi n； 2)升华干燥阶段： 在真空度为100mT的条件下， 开启Ramp模式120min内匀速升温至零下 8‑12℃， 保持1800min； 再次开启Ramp模式60min内匀速升温至零下2 ‑7℃， 保持120min； 最后 开启Ramp模式6 0min内匀速升温至30‑40℃； 3)解析干燥阶段： 在真空度为0的条件下， 保持上述温度持续干燥240min， 制得成品粉 末。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115518044 A 2一种用于提高依维莫司溶解度的组合物及其冷冻干 燥工艺 技术领域 [0001]本发明涉及药物制剂技术领域， 尤其是指一种用于提高依维莫司溶解度的组合物 及其冷冻干燥工艺。 背景技术 [0002]依维莫司是西罗莫司(sirolimus， 又称雷帕霉素)的衍生物， 故依维莫司又称40 ‑ O‑(2‑羟乙基)‑雷帕霉素， 或40 ‑O‑(2‑羟乙基)‑西罗莫司。 依维莫司  (everolimus)由瑞士 诺华公司研发， 于2010年由FDA批准上市,用于成年人肾脏和心脏手术后的排异反应。 在此 之前的20 09年8月6日欧洲委员会批准了该 药在欧洲上市,用于治疗无效的晚期肾癌 患者。 [0003]雷帕霉素及其衍生物在水中溶解性极低， 属于强疏水性化合物， 如依维莫司在25 ℃时水中溶解度小于0.0l％(g/ml)。 极低的溶解性导致雷帕霉素类衍生物经口服后在血液 中不能吸收至明显的数量， 用常规药物赋形剂制成的简单雷帕霉素混合物有不可预知的溶 解速率， 无规 律的生物利用率。 [0004]为了克服药物的溶解性问题， 专利ZL96 196788.9采用了先将药物制备成固体分散 体， 使用纤维素的衍生物如羟丙甲纤维素(HPMC)， 羟丙基甲基纤维素邻 苯二甲酸酯或聚乙 烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(P EG)等作为载体材料进行喷雾干燥， 然而该方法在制备固体 分散体主 要目的用于提高依维莫司的溶解速率， 很难在直接提高其溶解度； [0005]β‑环糊精(β ‑CD)及其衍生物(β ‑CDD)是近年来发展起来的新型药物包合材料， β ‑ CD亲水性的甲基化和羟丙基化环糊精与难溶性药物形成包合物后， 可以改善药物的溶解 度、 溶出速率和生物利用度， 疏水性的乙基化β ‑CD 与水溶性药物形成包合物后能控制药物 的释放速率； [0006]磺丁基β‑环糊精(SBE ‑β‑CD)是美国20世纪90年代由美国Cydex公司开发成功的阴 离子、 高水溶性的β ‑CD衍生物， 能很好地与药物分子包合形成非共价复合物， 从而提高药物 的稳定性、 水溶性、 安全性， 降低肾毒性、 缓和药物溶血性， 控制药物释放速率， 掩盖不良气 味等。 与β ‑CD相比， 其具有 更好的水溶性， 且 溶血作用小、 肾毒性低， 是一种应用前景非常广 阔的新型 药用辅料。 发明内容 [0007]本发明要解决的技术问题是提供一种用于提高依维莫司溶解度的组合物及其冷 冻干燥工艺， 使用SBE ‑β‑CD对依维莫司进行增溶， 显著 提高的依维莫司在水溶液中溶解度， 其冷冻干燥后产物相比于喷雾 干燥产物可 具有更高的溶解速率。 [0008]为了解决上述 技术问题， 本发明采用如下技 术方案： [0009]一种用于提高依维莫司溶解度的组合物， 该组合物包括重量份为0.1％ ‑10％的依 维莫司和10％ ‑95％的载体材料； 所述载体材料包括一种β ‑CD； 所述载体材料包含一种或多 种表面活性剂； 所述载体材 料中包括 一种水溶性聚合物。 [0010]优选地， 所述β ‑CD， 优选SBE ‑β‑CD。说　明　书 1/4 页 3 CN 115518044 A 3