(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210934032.3 (22)申请日 2022.08.04 (71)申请人 苏州大学 地址 215000 江苏省苏州市吴中区石湖西 路188号 (72)发明人 时玉舫　刘展红　侯蓬勃　房建凯　 陈永井　 (74)专利代理 机构 苏州市中南伟业知识产权代 理事务所(普通 合伙) 32257 专利代理师 杨慧林 (51)Int.Cl. A61K 31/704(2006.01) A61K 31/37(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种用于治 疗耐药性癌症的药物组合物 (57)摘要 本发明涉及一种用于治疗耐药性癌症的药 物组合物。 本发 明所述癌症是指具有耐药性的癌 症。 具体应用： 首先口服羟甲香豆素， 将肿瘤微环 境中透明质酸的含量降低， 再使用化疗药物阿霉 素或表阿霉素进行治疗。 羟甲香豆素的提前使 用， 能显著提高阿霉素或表阿霉素的疗效。 本发 明在对阿霉素或表阿霉素抵抗的肿瘤治疗中表 现出明显优势， 具有广阔的应用前 景。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 115137734 A 2022.10.04 CN 115137734 A 1.一种用于治疗耐药性癌症的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包括羟甲香 豆素或其 衍生物和阿霉素或表阿霉素作为活性成分。 2.根据权利要求1中所述药物组合物， 其特 征在于， 所述癌症是指具有耐药性的癌症。 3.根据权利要求1所述药物组合物， 其特 征在于， 所述癌症选自乳腺癌。 4.根据权利要求1所述药物组合物， 其特征在于， 所述耐药性癌症是指对阿霉素、 表阿 霉素具有耐药性的癌症。 5.根据权利要求1所述药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的应用步骤如下： 首 先羟甲香豆素或其 衍生物连续给 药至少一周， 之后进行阿霉素或表阿霉素 给药。 6.根据权利要求5所述药物 组合物， 其特征在于， 所述阿霉素或表阿霉素的剂量为5mg/ kg‑10mg/kg。 7.根据权利要求5所述药物组合物， 其特征在于， 所述羟甲香豆素或其衍生物的剂量为 225mg/kg/day ‑450mg/kg/day。 8.根据权利要求1所述药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物还包括药学上可以接 受的药物载体。 9.根据权利要求8所述药物 组合物， 其特征在于， 所述药物载体包括稀释剂、 赋形剂、 填 充剂、 粘合剂、 湿润剂、 润滑剂、 崩解剂、 吸收促进剂、 表面活性剂、 吸附载体、 香 味剂和甜 味 剂中的至少一种。 10.根据权利要求1所述药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的剂型包括片剂、 胶 囊剂、 颗粒剂、 滴丸或口服液。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115137734 A 2一种用于治疗耐药性癌症的药物组合物 技术领域 [0001]本发明属于生物医学技术领域， 尤其是指一种用于治疗耐药性癌症的药物组合 物。 背景技术 [0002]乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。 根据肿瘤数据库GLOBOCAN发布的全球 癌症统计报告2020版显示， 女性乳腺癌已超过肺癌 成为全球新发病例首位的癌症， 也是导 致女性癌症死亡 的首要原因。 然而针对乳腺癌的药物治疗都存在耐药性问题， 是肿瘤频繁 复发的主 要原因。 [0003]化疗无论在乳腺癌的早期， 还是复发转移阶段， 都占有重要地位。 临床上， 以蒽环 类药物为基础的联合治疗已作为乳腺癌术后一线治疗的标准方案。 阿霉素(Doxorubicin， DOX)是一种常用的蒽环类药物， 主要有三种作用机理： 通过前日DNA双链的碱基之间， 形成 稳定复合物， 抑制DNA复制与RNA合 成； 抑制拓扑异构酶II， 从而阻碍DNA复制与转录； 产生自 由基从而破坏DNA、 蛋白质及细胞膜结构 。 同时也是一种蒽环类抗肿瘤药物， 抗瘤谱广， 对乳 腺癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 骨肉瘤等 实体肿瘤以及淋巴瘤和白血病等造血系统恶性肿瘤均有治 疗作用。 以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。 阿霉素在乳腺癌化 疗中具有重要作用， 但阿霉素耐药常常导致化疗的疗效不佳、 复发、 甚至失败， 大大削减了 治疗的疗效， 癌症病 人有很大一部分死于肿瘤的化疗耐受。 化疗耐受是治疗乳腺癌的巨大 障碍， 因此， 本领域亟 待开发促进阿霉素 药物敏感的策略。 [0004]透明质酸(Hyaluronan， HA)是细胞外基质的重要成分， 参与胚胎形态发生、 细胞再 生和创伤愈合等许多生物事件。 透明质酸合成增强和碎片化是伤口愈合炎症过程的一部 分。 肿瘤被认为是一种永不愈合的伤口， 相比于正常组织， 肿瘤中有大量透明质酸的积累。 近年来的研究发现， HA 参与肿瘤微环境的形成， 促进肿瘤生长、 血管生成、 侵袭、 迁移和化疗 耐受。 透明质酸合成的抑制剂， 羟甲香豆素(4 ‑MU)， 作为中国已上市治疗胆囊炎、 胆结石和 胆道感染等疾病的口服处方药， 具备药理毒性低和安全性极高的特点， 已经在人体中证明 了高达2400mg/天的口服羟甲香豆素剂量和长达3个月的治疗的安全性。 肿瘤微环 境中透明 质酸的积累能够增强肿瘤对药物的抵抗， 羟甲香豆素与阿霉素的联合治疗乳腺癌的策略还 未见报道。 发明内容 [0005]为此， 本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中克服乳腺癌对阿霉素存在 的耐药性问题， 提供一种可以突破阿霉素耐药难题的方案。 具体是首先口服羟甲香豆素， 将 肿瘤微环境中透明质酸的含量降低， 再使用化疗药物阿霉素进行治疗。 羟 甲香豆素 的提前 使用， 能显著提高 阿霉素的疗效。 这两种药物的组合使用， 为突破阿霉素的耐药难题提供新 的解决方案。 因此， 本发明以 “老药新用 ”和“扩大其适应症 ”的原则， 期 望通过口服羟甲香豆 素来抑制肿瘤中透明质酸的合成， 再联合化疗药物阿霉素， 也许可以克服乳腺癌的肿瘤耐说　明　书 1/7 页 3 CN 115137734 A 3