(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210870891.0 (22)申请日 2022.07.22 (71)申请人 中山大学孙逸仙纪念医院 地址 510000 广东省广州市海珠区盈 丰路 33号 (72)发明人 卢新军　许洁洁　吴文睿　张洪华　 (74)专利代理 机构 广州三环 专利商标代理有限 公司 44202 专利代理师 黄绮颖 (51)Int.Cl. A61K 39/00(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种用于肝癌免疫 治疗的组合物及其应用 (57)摘要 本发明提供一种用于肝癌免疫治疗的组合 物及其应用。 该组合物包括肝肿瘤抗原和免疫检 查点抑制剂； 肝肿瘤抗原包括抗原肽、 抗原肽的 定点突变产物、 包括抗原肽的全长蛋白中的至少 一种， 其中， 抗原肽包括AFP、 CD133、 CEA、 EZH2、 EpCAM、 GPC3、 HER2、 HSP27、 HSP90、 MAGEA3、 MAGEA4、 MART1、 NY ‑ESO‑1、 MUC1、 TERT中的至少一 种； 免疫检查点抑制剂包括anti ‑PD1、 anti ‑PD‑ L1、 anti‑CTLA4、 anti ‑LAG3、 anti ‑TIM3、 anti ‑ TIGIT中的至少一种。 本发明提供的组合物包括 肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂， 该组合物中的 肝肿瘤抗原蛋白或其肽段能够诱导患有肝癌的 受试者进行免疫以产生相应的抗原特异性CD8+T 淋巴细胞， 与免疫检查点抑制剂进行联合使用对 肝癌具有良好的免疫 治疗疗效。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 115212300 A 2022.10.21 CN 115212300 A 1.一种用于肝癌免疫治疗的组合物， 其特征在于： 所述组合物包括肝肿瘤抗原和免疫 检查点抑制剂； 所述肝肿瘤抗原包括抗原肽、 所述抗原肽的定点突变产物、 包括所述抗原肽的全长蛋 白中的至少 一种， 其中， 所述抗原肽包括AFP、 CD133、 CEA、 EZH2、 EpCAM、 GPC3、 HER2、 HSP27、 HSP90、 MAGEA3、 MAGEA4、 MART1、 NY ‑ESO‑1、 MUC1、 TERT中的至少一种； 所述免疫检查点抑制剂包括anti ‑PD1、 anti ‑PD‑L1、 anti‑CTLA4、 anti ‑LAG3、 anti ‑ TIM3、 anti‑TIGIT中的至少一种。 2.如权利要求1所述用于肝癌免疫治疗的组合物， 其特征在于： 所述肝肿瘤抗原包括 AFP、 EpCAM、 GPC 3、 NY‑ESO‑1、 MUC1或上述 抗原肽的定点 突变产物中的至少一种。 3.如权利要求2所述用于肝癌免疫治疗的组合物， 其特征在于： 所述肝肿瘤抗原包括 AFP、 EpCAM、 GPC 3、 NY‑ESO‑1、 MUC1或上述 抗原肽的定点 突变产物中的两种或三种。 4.如权利要求2所述用于肝癌免疫治疗的组合物， 其特征在于： 所述肿瘤抗原包括AFP 抗原肽的定点 突变产物。 5.如权利要求4所述用于肝癌免疫治疗的组合物， 其特征在于： 以所述AFP抗原肽的定 点突变产物为AFP499抗原肽， 所述AFP499抗原肽由将AFP蛋白的第499位氨基酸由N突变为Y 所得到。 6.如权利要求1所述用于肝癌免疫治疗的组合物， 其特征在于： 所述免疫检查点抑制 剂 包括anti ‑PD1、 anti ‑PD‑L1、 anti‑CTLA4、 anti ‑LAG3、 anti ‑TIM3、 anti ‑TIGIT中的两种或三 种。 7.如权利要求1所述用于肝癌免疫治疗的组合物， 其特征在于： 所述肝肿瘤抗原与 所述 免疫检查 点抑制剂的质量比为0.01～10 0:1～1000。 8.如权利要求1所述用于肝癌免疫治疗的组合物， 其特征在于： 用于表达所述肝肿瘤抗 原的基因表达载体包括病毒载体、 DNA质粒中的至少一种； 所述病毒载体包括慢病毒、 腺病毒、 腺相关病毒载体。 9.如权利要求1所述用于肝癌免疫治疗的组合物， 其特征在于： 所述组合物还包括佐 剂， 所述佐剂包括氢氧化铝佐剂、 明矾佐剂、 脂质体佐剂、 MF59佐剂、 AS01佐剂、 AS03佐剂、 AS04佐剂、 CpG1018佐剂、 Po ly IC佐剂、 GM ‑CSF佐剂、 anti ‑CD40佐剂中的至少一种。 10.如权利要求1～9任意一项所述用于肝癌免疫治疗的组合物在制备用于治疗肝癌的 药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115212300 A 2一种用于肝癌免疫治疗的组合物及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及 生物医药技术领域， 具体涉及 一种用于肝癌免疫治疗的组合物及 其应 用。 背景技术 [0002]肝癌在全球癌症发病率及死亡率中位于前列， 严重危害人类的健康。 肝细胞癌是 肝癌中最常见的类型， 约占总病例数的90％。 大多 数肝癌在发现时已是中晚期， 多激酶靶向 药物索拉非尼和仑伐替尼对晚期肝癌患者的疗效有限。 目前， 阿替利珠单抗(anti ‑PD‑L1) 联合贝伐珠单抗(anti ‑VEGF) 的免疫疗法已被批准用于晚期不可手术切除肝癌患者的一 线治疗， 但接受该方案治疗的患者体内的肿瘤仍会继续进展。 因此， 迫切需要找到新的治疗 靶点以改善肝癌的预后。 [0003]肿瘤免疫治疗已在多种肿瘤中被证明是一种非常有前景的肿瘤治疗策略， 设计能 够高效识别肿瘤细胞内表达异常的肿瘤抗原使机体产生特异 性免疫以杀灭肿瘤细胞， 是肿 瘤免疫治疗的常用方式， 该方法的关键在于选择合适的抗原靶标。 在肝癌的肿瘤发生过程 中， 存在多种蛋白(即肿瘤抗原)的异常表达， 根据肝癌肿瘤内这些异常表达的肿瘤抗原设 计出可高效识别并对肝癌细胞产生持久杀伤的特异性免疫反应将极大地提高肝癌治疗的 有效性和 安全性。 但由于这些异常表达的抗原曾在个体发育过程的不同阶段都出现过， 导 致这些肿瘤抗原的低免疫原性均较低， 并且由于肝脏内特殊的免疫微环境， 单纯以这些肿 瘤抗原作为肿瘤疫苗进行免疫 治疗的效果十分有限。 发明内容 [0004]本发明提供一种用于肝癌免疫治疗的组合物及其应用， 该组合物包括肝肿瘤 抗原 和免疫检查点抑制剂， 该组合物中的肝肿瘤抗原蛋白或其肽段能够诱导患有肝癌的受试者 进行免疫以诱导其产生相应的抗原特异性CD8+T淋巴细胞， 与免疫检查点抑制剂进行联合 使用对肝癌具有良好的免疫治疗疗效。 将本发明提供的组合物应用于肝癌治疗药物的制备 中， 使得制备的药物对肝癌的治疗效果显著， 这对肝癌的临床治疗具有极其重要的意 义。 [0005]根据本发明的第一个方面， 提供一种用于肝癌 免疫治疗的组合物， 该组合物包括 肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂； 肝肿瘤抗原包括抗原肽、 抗原肽的定点突变产 物、 包括抗 原肽的全长蛋白中的至少一种， 其中， 抗原肽包括AFP、 CD133、 CEA、 EZH2、 EpCA M、 GPC3、 HER2、 HSP27、 HSP90、 MAGEA3、 MAGEA4、  MART1、 NY‑ESO‑1、 MUC1、 TERT中的至少一种； 免疫检查点抑 制剂包括  anti‑PD1、 anti ‑PD‑L1、 anti‑CTLA4、 anti ‑LAG3、 anti ‑TIM3、 anti ‑TIGIT中的至 少一种。 [0006]本发明提供的用于肝癌免疫治疗的组合物包括肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂， 与单纯采用肝肿瘤抗原相比， 本发明通过将肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂进行联合， 肝 肿瘤抗原蛋白或其肽段能够诱导患有肝癌的受试者进 行免疫以产生相应的抗原特异 性CD8 +T淋巴细胞， 与免疫检查点抑制剂联合进行联合使用对肝癌具有良好的免疫治疗疗效， 这说　明　书 1/4 页 3 CN 115212300 A 3