(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210933631.3 (22)申请日 2022.08.04 (71)申请人 上海瑞凝生物科技有限公司 地址 201815 上海市嘉定区兴贤路1 180号5 幢2层221室 (72)发明人 张红贵　王楚溶　潘震　 (74)专利代理 机构 南京艾普利德知识产权代理 事务所 (特殊普通合伙) 32297 专利代理师 张铂 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61K 47/26(2006.01)A61K 47/32(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 47/40(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种盐酸阿霉素/盐酸表阿霉素缓释凝胶 (57)摘要 本发明公开了一种盐酸阿霉素/ 盐酸表阿霉 素缓释凝胶， 所述凝胶由聚乙二醇衍生物、 聚乙 烯亚胺、 聚赖氨酸原位交联而成。 本发明所述凝 胶可快速负载盐酸阿霉素/盐酸表阿霉素， 实现 药物缓释。 权利要求书1页 说明书4页 CN 115068413 A 2022.09.20 CN 115068413 A 1.一种盐酸阿霉素/盐酸表阿霉素缓释凝胶， 其特征在于所述缓释凝胶由醛基封端的 星形多臂聚乙二醇、 聚乙烯亚胺和聚赖氨酸原 位交联而成， 缓释凝胶 含有盐酸阿霉素/盐酸 表阿霉素和促药物释放剂， 所述促药物释放剂 选自吐温80、 β 环糊精、 二甲基亚砜、 聚乙烯吡 咯烷酮中的一种或几种。 2.根据权利要求1所述的缓释凝胶， 其特征在于所述缓释凝胶中盐酸阿霉素或盐酸表 阿霉素的浓度为10mg/mL～5 0mg/mL。 3.根据权利要求1所述的缓释凝胶， 其特征在于所述缓释凝胶中促药物释放剂的浓度 为0.1mg/mL～10 0mg/mL。 4.根据权利要求1所述的缓释凝胶， 其特征在于采用如下方法制备而成： 将盐酸阿霉素 或盐酸表阿霉素溶解在生理盐水或5％葡萄糖溶液中， 再加入到溶解了促药物释放剂的星 形多臂聚乙二醇溶液中形成溶液A； 将聚乙烯 亚胺和聚赖氨酸溶解在缓冲液中， 配置溶液B； 将溶液A、 B混合得到缓释凝胶。 5.根据权利要求1 ‑4任一项所述的缓释凝胶， 其特征在于所述醛基与星形多臂聚乙二 醇之间以酯键、 醚键、 酰胺键、 氨酯键、 亚胺键或脲 键化学键连接 。 6.根据权利要求5所述缓释凝胶， 其特征在于所述醛基与星形多臂聚乙二醇之间以酰 胺键或酯键连接 。 7.根据权利要求5所述的缓释凝胶， 其特征在于星形多臂聚乙二醇的臂数为2 ‑8， 单臂 分子量10 00‑5000Da。 8.根据权利要求1所述的缓释凝胶， 其特征在于所述醛基选自芳香醛基、 烷基醛基 中的 一种或几种。 9.根据权利要求5所述的缓释凝胶， 其特征在于所述缓释凝胶中星形多臂聚乙二醇的 浓度为2‑40％， w/v， 所述聚乙烯亚胺和聚赖氨酸的浓度为0.5 ‑20％， w/v。 10.根据权利要求1 ‑9任一项所述缓释凝胶在制备抗肿瘤血管栓塞剂和药物释放载体 中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115068413 A 2一种盐酸阿霉素/盐酸表阿霉素缓释 凝胶 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药 领域， 特别是 涉及一种盐酸阿霉素/盐酸表阿霉素缓释凝胶。 背景技术 [0002]肝细胞癌(HCC)是全球范围内高发的恶性肿瘤， 严重威胁人类生命健康。 肝癌具有 发病隐匿、 恶性程度高且进展迅速等特点， 这也导致75％以上的患者临床确诊时已处于中 晚期， 失去外科手术切除的最佳时机， 往往只能选择放化疗以及介 入治疗等姑息性疗法， 临 床应对策 略极为有限。 针对这部分中晚期肝癌患者， 以经导管动脉化疗栓塞术(TACE)为基 础的介入综合治疗展现出卓越的抗肿瘤 疗效， 并逐渐成为目前临床上中晚期肝癌的重要治 疗手段。 TACE主要是通过导管选择性或超选择性地插入到肿瘤供血靶动脉， 注入适量的栓 塞剂， 阻断肿瘤血管， 从而引起肿瘤组织的缺血坏死， 将抗癌药物和栓塞剂混合进 行栓塞即 可起到化疗性栓塞作用。 [0003]传统的经动脉化疗栓塞主要利用碘油与化疗药物 混合后注入， 辅以明胶海绵加强 栓塞， 其不足之处为碘油乳剂 内药物释放速度快局部难以保持有效杀伤肿瘤药物浓度， 全 身反应明显； 同时部 分肿瘤栓塞术后碘油扩散快难以完全栓塞肿瘤， 致肿瘤杀伤效果有限。 载药微球解决了碘油扩散快和降低全身反应的问题， 而且增加了栓塞效果， 但还是存在堵 塞导管， 异位栓塞， 不能完全栓塞目标 血管和血管再通的风险。 [0004]因此， 栓塞材料在肿瘤治疗中的应用仍面临巨大的挑战。 理想 的栓塞剂的特点应 包括： (1)生物相容性； (2)易递送； (3)可生物降解性(取决于材料的应用)； (4)在常见的成 像方式上(如CT、 MRI)可视性和可追踪性； (5)价格低廉。 一般而言， 液体 ‑凝胶栓塞剂的其弥 散性以及导管通过性是微球等固体栓塞剂无法比拟的。 新型液体 ‑凝胶载药栓塞剂 需要在 给药时(注射器和导管内)和操作后(在体内)进行材料的相变， 即希望低黏度通过输送系 统， 在血管内根据血 管结构形成更 坚固的结构以实现栓塞。 [0005]水凝胶是一种由亲水性聚合物交联得到的含有大量水分的软材料。 水凝胶具有优 良的理化性能和生物学特性， 如高含 水量、 高弹性、 柔软、 具有生物相容性等特点， 在药物 转 运、 组织工程等生物医学研究领域有着重要的应用价值。 可注射水凝胶是指具有一定流动 性的、 能够通过注射的方法应用的一类水凝胶， 对于外界刺激(温度， 温度/pH等变化)呈现 出溶胶与凝胶 间的相转变， 在注射入人体之前呈液态或是具有剪切变稀性质的半固态， 在 注射入人体内之后能原 位成胶， 因而不需要侵入性手术， 这有效地避免了感染的风险， 并减 少了病人的痛苦 。 [0006]聚乙二醇(polyethylene  glycol， PEG)是一类非离子型聚合物， 由于其本身有较 好的生物相容性和安全性， 是获美国食品和药品管理局(FDA)许可的可应用在人类临床的 一类合成聚合物。 PEG既可以作为药用辅料， 又可以使用含有末端活泼官能团的PEG对药物 进行修饰(聚乙二醇化)。 聚乙二醇化技术具有较多的优点， 尤其是在修饰蛋白和多肽类药 物方面具有延长其体内循环时间、 增强生物活性、 避免蛋白水解和降低免疫反应的特点。 [0007]聚乙二醇水凝胶可加载和缓释多种水溶性化疗药物， 但对于一些水溶性不好或药说　明　书 1/4 页 3 CN 115068413 A 3