(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221082023 3.0 (22)申请日 2022.07.13 (71)申请人 上海大学 地址 200000 上海市宝山区上 大路99号 (72)发明人 蒋晓燕　杨沐月　方颖　冯炜　 陈雨　 (74)专利代理 机构 长沙市岳麓慧专利代理事务 所(普通合伙) 43270 专利代理师 王中华 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种碲化铋纳米片水凝胶组合药剂及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种碲化铋纳米片水凝胶组 合药剂及其制备方法和应用。 本发 明的碲化铋纳 米片水凝胶组合药剂， 包括药液A和药液B， 所述 药液B与药液A混合后形成水凝胶， 所述药液A为 包含碲化铋纳米片和海藻酸钠的混合水溶液， 所 述药液B为包含钙离子的水溶液， 本发明的组合 药剂具有可注 射性， 可将具有优异的光热性能和 ROS生成能力的碲化铋纳米片 有效固定在病灶位 置， 实现高效的P TT和PEDT协同肿瘤治疗效果， 减 少治疗过程中药物对正常组织的毒副作用， 也可 据肿瘤的恶化程度选择光热治疗的时间， 即便多 次激光照射后凝胶也具有优异的光热稳定性， 可 实现“一次注射， 多次治疗 ”的目的， 有效减轻肿 瘤的复发。 权利要求书1页 说明书8页 附图10页 CN 115350142 A 2022.11.18 CN 115350142 A 1.一种碲化铋纳米片水凝胶组合药剂， 其特征在于， 包括药液A和药液B， 所述药液B与 药液A混合后形成凝胶； 所述药液A为包含碲化铋纳米片和海藻酸钠的混合水 溶液； 所述药液B为包含钙离子的水溶液。 2.根据权利要求1所述的碲化铋纳米片水凝胶组合药剂， 其特征在于， 所述药液A中， 碲 化铋纳米片的浓度为5 0～2000 μg/mL， 海藻酸钠的浓度为5～ 20 μg/mL。 3.根据权利要求1所述的碲化铋纳米片水凝胶组合药剂， 其特征在于， 所述药液B为氯 化钙水溶液， 其中氯化钙的浓度为5～40 μg/mL。 4.根据权利要求1所述的碲化铋纳米片水凝胶组合药剂， 其特征在于， 所述药液A中， 所 述碲化铋纳米片的平均粒径为≤1 μm， 所述碲化铋纳米片的厚度为5～ 20nm。 5.根据权利要求4所述的碲化铋纳米片水凝胶组合药剂， 其特征在于， 所述药液A中， 所 述碲化铋纳米片的平均粒径为≤ 500nm。 6.一种如权利要求1 ‑5中任一项所述的碲化铋纳米片水凝胶组合药剂的制备方法， 其 特征在于， 分别制备 所述药液A和药液B； 其中， 药液A的制备过程具体为， 通过水热反应制备碲化铋纳米片， 将碲化铋纳米片分 散于水中， 制备得到碲化铋纳米片分散液， 将制备得到碲化铋纳米片分散液与海藻酸钠均 匀混合后， 得到药 液A。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述碲化铋纳米片的制备方法为： 将 312mg BiCl3、 332mg K2TeO3、 600mg NaOH、 400mg  PVP和50mL  EG添加到高压釜中， 磁力搅拌1 ～3小时； 然后将所得均匀混合物在180℃下加热6小时， 然后 冷却至室内温度， 通过离心收 集所得产物碲化铋纳米片。 8.根据权利要求1 ‑5中任一项所述的碲化铋纳米片水凝胶组合药剂在肿瘤治疗中的应 用， 其特征在于， 在肿瘤治疗过程中， 所述碲化铋纳米片水凝胶组合药剂用于光热 ‑热释电 疗法协同抗肿瘤。 9.根据权利要求8所述的碲化铋纳米片水凝胶组合药剂的在肿瘤治疗中应用， 所述碲 化铋纳米片水凝胶组合药剂的使用方法为： 通过注射器将所述药液A注射在肿瘤部位， 继而 在肿瘤部位注射药 液B， 使得 药液A中的海藻酸钠原位交联 形成水凝胶。 10.根据权利要求8所述的碲化铋纳米片水凝胶组合药剂的在肿瘤治疗中应用， 所述肿 瘤治疗为皮肤 性肿瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115350142 A 2一种碲化铋纳米片水凝胶组合药剂及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医学技术领域， 具体而言， 涉及一种基于光热 ‑热释电疗法协同的 碲化铋纳米片水凝胶组合药剂及其制备 方法和在肿瘤治疗中的应用。 背景技术 [0002]癌症是临床医学的重大疾病， 严重危害人类健康， 阻碍社会发展。 癌症导致巨大的 疾病负担， 不仅是全球主 要死因之一， 也是阻碍人类期望寿命延长的重要因素。 [0003]黑色素瘤是人类常见的恶性肿瘤之一， 恶性黑色素瘤的患病率很高。 它占皮肤癌 发病率的4％， 但占皮肤癌死亡率的79％。 对于 皮肤癌的临床治疗， 手术切除和放/化疗仍然 是重要的方法。 手术会带来的大面积皮肤缺损， 另一方面手术虽然能够清除绝大部分可见 的肿瘤组织， 但术后残留的肿瘤细胞会导致高复发率； 放/化疗存在较高的毒副作用， 例如 在黑色素瘤化疗中， 口服和注射是常见 的给药途径， 这种全身给药方法会引起严重的药物 不良反应包括心脏毒性和 神经毒性。 以上治疗手段都严重限制了黑色素瘤的治疗效果。 [0004]科研工作者提出的另一种新的治疗策略是将药物直接注入肿瘤， 一种称为 “肿瘤 内”或“病灶内”治疗的药物递送策略。 黑色素瘤病变通常是皮肤性的， 有皮肤/皮下扩散的 倾向， 这为直接注 射在肿瘤部位提供了机会。 这种给药途径可以增加局部药物浓度， 刺激局 部免疫反应， 并减少全身性毒性。 瘤内治疗有可能诱 发全身免疫反应， 使注射和未注射的病 变都发生消退。 因此， 选择有效的策略来进行肿瘤局部给药， 降低治疗中严重毒性、 副作用 以及肿瘤复发率具有重要意 义。 [0005]近年来， 光热治疗(PTT)作为一种 传统的癌 症治疗方法因其具有疗效明显、 毒副作 用小、 时空选择性等特点， 而 备受关注。 但热休克蛋白(HSPs)可以使癌细胞抵抗热诱导的细 胞凋亡， 严重降低了PTT的治疗效果。 另外光热剂在传统的尾静脉注射治疗中， 在肿瘤部位 的累积浓度低， 会极大削弱了肿瘤部位的光热治疗效果。 受光穿透深度限制， 大多 数近红外 一区(NIR ‑1)感光水凝胶药物系统的治疗效果均不理想， 波长范围为1000 ‑1350nm的近红外 生物窗口II(NIR ‑II)由于发射波长更长， 具有更大皮肤可承受光暴露能量上限， 也可显著 降低光在穿透生物组织时光散射及自荧 光效应的影响， 使探测深度更深、 空间分辨 率更高。 发明内容 [0006]本发明的目的是提出一种用于光热 ‑热释电疗法协同抗肿瘤的原位交联水凝胶组 合药剂及其制备方法和其在肿瘤治疗材料中的应用， 以解决上述背景技术提出 的问题， 该 组合药剂在肿瘤部位原位交联 形成水凝胶， 可以用于攻击 HSPs和具有N IR‑II光热响应性。 [0007]第一方面， 本发明提供了一种可注射的热释电碲化铋纳米片水凝胶组合药剂， 所 述可注射的组合药剂包括药液A和能够促使 药液A原位交联的药液B； 所述药液A 为碲化铋纳 米片和海藻酸钠的复合溶液； 所述药液B为包含钙离子(C a2+)的水溶液； 所述药液A包括： 碲 化铋纳米片、 以及分散在碲化铋纳米片溶液 的海藻酸钠， 该复合溶液可以与钙离子快速简 单的交联 形成水凝胶。说　明　书 1/8 页 3 CN 115350142 A 3