(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211013240.6 (22)申请日 2022.08.23 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 (72)发明人 殷金昌　邵元智　汪项　赖睿然　 沈漉　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 专利代理师 苏晶晶 (51)Int.Cl. A61K 49/00(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/54(2017.01)A61K 47/60(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种稀土-有机复合光学纳米探针及其制备 方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种稀土 ‑有机复合光学纳米 探针及其制备方法和应用。 本发明的稀土 ‑有机 复合光学纳米探针为纳米颗粒， 包括二氧化硅 核、 稀土层和介孔二氧化硅外层； 所述稀土层均 匀包覆在二氧化硅核表面， 所述介孔二氧化硅外 层均匀包覆在稀土层表面； 所述稀土层为Gd2O3: Yb3+/Er3+； 所述介孔二氧化硅的孔内和表面均挂 接叶酸‑聚乙二醇和吲哚菁绿。 该纳米探针中具 有丰富孔结构的介孔二氧化硅外层， 可使得吲哚 菁绿吸收稀土层 Gd2O3:Yb3+/Er3+中激活剂Er3+的 发光， 进而提高吲哚菁 绿在近红外光范围 的光学 性能， 提升其发光及光动力与光热强度， 同时赋 予稀土‑有机复合光学纳米探针优异的多光谱成 像能力。 权利要求书1页 说明书7页 附图5页 CN 115381968 A 2022.11.25 CN 115381968 A 1.一种稀土 ‑有机复合光学纳米探针， 其特征在于， 所述稀土 ‑有机复合光学纳米探针 为纳米颗粒， 包括 二氧化硅核、 稀土层和介孔 二氧化硅 外层； 所述稀土层均匀包裹在二氧化硅核表面， 所述介孔二氧化硅外层均匀包裹在稀土层表 面； 所述稀土层为Gd2O3:Yb3+/Er3+； 所述介孔二氧化硅的孔内和表面均挂接叶酸 ‑聚乙二醇 和吲哚菁绿。 2.如权利要求1所述稀土 ‑有机复合光学纳米探针， 其特征在于， 所述稀土层的平均厚 度为5～15nm， 所述介孔 二氧化硅 外层的平均厚度为5～15nm。 3.一种权利要求1或2所述稀土 ‑有机复合光学纳米探针的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤： S1.将二氧化硅纳米颗粒、 尿素和稀土离子混合物的水溶液在70～90℃搅拌反应4～ 6h， 分离干燥获得前驱体； 所述稀土离子中Gd3+:Yb3+:Er3+摩尔比＝(86～90):(8～12):(1～ 3)； S2.将S1中的前驱体在空气中， 从室温2h匀速升温至300℃并保持1.5～2.5h， 再3h匀速 升温至80 0℃并保持1.5～ 2.5h， 自然冷却至室温即获得SiO2@Gd2O3:Yb3+/Er3+纳米颗粒； S3.将S2中的SiO2@Gd2O3:Yb3+/Er3+纳米颗粒分散于乙醇和水的混合溶液中， 再加入浓氨 水反应3～7h； 然后加入阳离子表面活性剂和正硅酸乙酯搅拌反应10～14h， 离心分离干燥 即获得SiO2@Gd2O3:Yb3+/Er3+@mSiO2； S4.将S3中的SiO2@Gd2O3:Yb3+/Er3+@mSiO2采用含氨基硅氧烷进行表面氨基化处理获得 SiO2@Gd2O3:Yb3+/Er3+@mSiO2‑NH2， 然后将其加入吲哚菁绿、 叶酸 ‑聚乙二醇、 1 ‑(3‑二甲氨基 丙基)‑3‑乙基碳二亚胺和N ‑羟基琥珀酰亚胺混合物的二甲基亚砜溶液中， 室温搅拌反应10 ～12h， 分离提纯后即获得稀土 ‑有机复合 光学纳米探针。 4.如权利要求3所述稀土 ‑有机复合光学纳米探针的制备方法， 其特征在于， S1中所述 二氧化硅纳米颗粒为单分散二氧化硅纳米颗粒。 5.如权利要求4所述稀土 ‑有机复合光学纳米探针的制备方法， 其特征在于， 所述单分 散二氧化硅纳米颗粒由Stober方法制备 得到。 6.如权利要求3所述稀土 ‑有机复合光学纳米探针的制备方法， 其特征在于， S1中所述 二氧化硅纳米颗粒、 尿素和稀土 离子的质量比＝(0.1～0.3):(1～4):(0.1～0.2)。 7.如权利要求3所述稀土 ‑有机复合光学纳米探针的制备方法， 其特征在于， S3中所述 阳离子表面活性剂和正硅酸乙酯的质量比＝(0.3～0.6):(0.5～ 2.5)。 8.如权利要求3所述稀土 ‑有机复合光学纳米探针的制备方法， 其特征在于， S4中所述 吲哚菁绿、 叶酸 ‑聚乙二醇、 1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺和N ‑羟基琥珀酰亚胺的 质量比为(2 ～4):(4～6):(0.5～1.5):(1～3)。 9.一种权利要求1或2所述稀土 ‑有机复合 光学纳米探针在生物医学成像中的应用。 10.一种权利要求1或2所述稀土 ‑有机复合光学纳米探针在光热/光动力治疗中的应 用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115381968 A 2一种稀土 ‑有机复合光学纳米探针及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及无机纳 米材料技术领域， 更具体地， 涉及一种稀土 ‑有机复合光学纳 米 探针及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]近年来， 癌症的病发率不断增高， 已成为人类健康的重大威胁之一， 传统癌症的治 疗方法， 如化疗、 放疗等， 有着治疗周期长、 副作用大、 耐药性等缺点， 随着新型免疫治疗技 术的发展， 光敏剂逐渐成为研究重点之一。 光敏剂可以吸收特定波长的光并被激发为三线 态， 随后通过共振转移将能量传递给三线态的氧使其转化为单线态氧， 单线态氧的强氧化 性可以造成癌细胞的凋亡， 起到治疗的效果。 [0003]而吲哚菁绿(ICG)是一种两亲性光敏剂， 于1957年被批准应用于临床治疗， ICG分 子具有的大π键结构对于产生单线态氧有着增强作用， 不仅如此， ICG还可以吸收光并释放 大量热量， 加热癌细胞局部的微环境并杀死癌细胞， 起到光热治疗的作用。 然而， IC G有着很 多局限性， 如光稳定性较差、 浓度 依赖性聚集、 水解稳定性较差等。 此外， 癌症 早期的诊断对 于治疗也有着很大 的帮助， 分子成像相较于传统成像方式可以提供额外的信息， 更好地判 断癌症局部的情况。 [0004]例如， 现有技术中公开了一种靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳 米探针及其制备 方法， 在介孔硅球上负载荧光剂吲哚菁绿制得靶向肿瘤探针， 但其组织穿透能力有限且荧 光成像效果较差， 且无法实现光热/光动力治疗。 发明内容 [0005]本发明目的是克服现有负载型ICG分子组织穿透能力不足和荧光效果较差， 且难 以实现光热/光动力治疗肿瘤细胞的缺陷和不足， 提供一种稀土 ‑有机复合光学纳米探针， 该纳米探针为掺杂稀土元素 的多层纳米颗粒， 以二氧化硅为核， 在其表面包裹一层掺杂Yb 和Er的Gd2O3稀土层， 并在稀土层外包裹一层介孔二氧化硅， 通过对介孔二氧化硅的孔内和 表面进行改性， 使 得ICG分子挂接于介孔二氧化硅的孔内及表 面， 同时挂接FA ‑PEG分子以增 加纳米颗粒 的靶向性和穿透能力， 最终得到多光谱成像和 光热光动力治疗相结合的稀土 ‑ 有机复合 光学纳米探针。 [0006]本发明的另一目的是提供一种稀土 ‑有机复合 光学纳米探针制备 方法。 [0007]本发明的又一目的在于提供一种稀土 ‑有机复合光学纳 米探针在生物医学成像中 的应用。 [0008]本发明的又一目的在于提供一种稀土 ‑有机复合光学纳米探针在光热/光动力治 疗中的应用。 [0009]本发明上述目的通过以下技 术方案实现： [0010]一种稀土 ‑有机复合光学纳米探针， 所述稀土 ‑有机复合光学纳米探针为纳米颗 粒， 包括二氧化硅核、 稀土层和介孔 二氧化硅 外层；说　明　书 1/7 页 3 CN 115381968 A 3