(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211017161.2 (22)申请日 2022.08.23 (71)申请人 澳门科技大 学 地址 中国澳门氹仔伟龙马路澳门科技大 学 (72)发明人 马文哲　杨竹雅　龙泽　杜晶晶　 郭凯强　林婉君　申云富　韦诚明　 王姊　陈俊合　林倩煜　张富铭　 (74)专利代理 机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 4 4205 专利代理师 林坤华 (51)Int.Cl. C07D 307/91(2006.01) A61K 31/343(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种联二厚朴 脂素及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明属于化合物 技术领域， 提供了一种联 二厚朴脂 素及其制备方法和应用， 联二厚朴脂素 以联二苯并呋喃作为基本骨架， 在空间构象上完 全区别与和厚朴酚基本骨架， 且分子体积较厚朴 酚大， 其作用靶点区别于厚朴酚类物质， 具有较 好的靶点特异性， 具备独特的理化性质， 联二厚 朴脂素对各种组织来源的肿瘤细胞均有较强的 抑制活性， 其IC50在0.4‑7.5μM之间， 而对正常 细胞抑制力较弱， 能够抑制肿瘤细胞的克隆形成 能力， 显著促进肿瘤细胞 发生凋亡， 毒副作用小， 可以利用联二厚朴脂素或其药学上可接受的盐、 联二厚朴 脂素的衍 生物制备抗肿瘤药物。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 115466237 A 2022.12.13 CN 115466237 A 1.结构式如式( Ⅰ)所示的联二厚朴 脂素或其药 学上可接受的盐： 2.权利要求1所述联二厚朴 脂素的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： 取厚朴， 利用有机溶剂进行提取， 将提取液浓缩， 得到浸膏； 将浸膏加水制得混悬液， 然 后经过萃取， 纯化后制得 联二厚朴 脂素。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为乙醇、 甲醇、 正丁醇、 异丙醇中的一种或几种。 4.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述 提取的温度为75 ‑85℃。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述萃取使用的溶剂为石油醚、 氯仿、 正丁醇中的一种或几种。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述萃取为依次采用石油醚、 氯仿、 正 丁醇进行萃取。 7.权利要求1所述联二厚朴脂素在制备联二厚朴脂素衍生物或制备抗肿瘤药物中的应 用。 8.一种联二厚朴脂素的衍生物， 其特征在于， 在权利要求1所述联二厚朴脂素的羟基位 点进行衍 生化和/或2 ‑丙烯基位 点进行衍 生化。 9.一种抗肿瘤的药物， 其特征在于， 包括权利要求1所述联二厚朴脂素或权利要求8所 述联二厚朴 脂素的衍 生物。 10.根据权利要求9所述抗肿瘤的药物， 其特征在于， 还包括药学上可接受的载体或者 赋形剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115466237 A 2一种联二厚朴脂素及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及化合物技术领域， 更具体地， 涉及一种联二厚朴脂素及其制 备方法和 应用。 背景技术 [0002]药物治疗是肿瘤临床治疗的重要组成部分， 包括传统化疗药物、 分子靶向药物和 肿瘤免疫药物。 通过天然产物提取分离是获取新药的重要途径， 在1981 ‑2010年间， 美国食 品与药品管理监督局(Food  and Drug Administration， FDA)批准上市的药物中， 34％来源 于天然产物或其衍生物。 天然产物作为药物的一个重要来源， 拥有结构新颖多样和 生物活 性独特的特点。 [0003]中药厚朴来源为木兰科木兰属植物厚朴(Magn dia officinalis  Rehd.etWils.) 和凹叶厚朴(M.officin alis Rehd.et Wils.var.biloba  Rehd.et Wils.)的干燥干皮、 枝 皮和根皮。 具有 行气消积； 燥湿除满； 降逆平喘的功效。 主治食积气滞； 腹胀便秘； 湿阻中焦， 脘痞吐泻； 痰壅气逆； 胸满喘咳。 和厚朴酚是从厚朴中提取出的具有一定抗肿瘤活性的物 质， 中国专利CN1692901A公开了和厚朴酚作用72小时导致各种肿瘤细胞死亡的药物浓度 (IC50)在5‑15ug/mL， 即18.8 ‑56.4uM， 对肿瘤细胞的抑制活性较弱， 而且其具有较多与治疗 无关的作用位 点， 可能会带来毒副作用。 发明内容 [0004]本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。 为此， 本发明提出一 种联二厚朴脂素及其制备方法和应用， 联二厚朴脂素具有特殊的骨架结构， 并具备较好的 抗肿瘤效果， 对肿瘤细胞有较强的抑制活性， 其IC50在0.4‑7.5 μM之间， 能够抑制肿瘤细胞的 克隆形成能力， 显著促进肿瘤 细胞发生凋亡， 不影响正常细胞， 毒副作用小。 [0005]本发明的第一方面 提供一种联二厚朴 脂素。 [0006]具体地， 结构式如式( Ⅰ)所示的联二厚朴 脂素或其药 学上可接受的盐： [0007] [0008]本发明首次发现了具有上述式( Ⅰ)结构的联二厚朴脂素或其药学上可接受的盐， 该化合物以联二苯并呋喃作为基本骨架， 该骨架结构创新， 类似的骨架 化合物乃首次报道。 从结构上看， 本发明联二厚朴脂素 的联二苯并呋喃骨架结构独特， 在空间构象上完全区别说　明　书 1/7 页 3 CN 115466237 A 3