(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210865881.8 (22)申请日 2022.07.22 (71)申请人 上海市肿瘤研究所 地址 200030 上海市徐汇区斜土路2 200弄 25号 (72)发明人 段友容　武志华　汪权　廖静涵　 (74)专利代理 机构 上海恒慧知识产权代理事务 所(特殊普通 合伙) 31317 专利代理师 邬震中 (51)Int.Cl. A61K 49/04(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 9/50(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C12N 5/00(2006.01) (54)发明名称 一种聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨 酸/ 硫酸钡的显 影多孔微球、 制备方法和应用 (57)摘要 本发明提供一种聚乙二醇 ‑聚乳酸羟基乙 酸‑聚赖氨酸/硫酸钡显影多孔微球的制备方法 及应用。 所述显影微球由聚乙二醇 ‑聚乳酸羟基 乙酸‑聚赖氨酸和硫酸钡组成， 在微球的制备过 程中， 将硫酸钡纳米颗粒加入聚乙二醇 ‑聚乳酸 羟基乙酸 ‑聚赖氨酸的溶液中， 可制备出大小 为1 μm～1000μm的微球。 其中聚乙二醇 ‑聚乳酸羟 基乙酸‑聚赖氨酸构成微球的骨架， 硫酸钡为显 影剂。 该微球具有的多孔结构是药物、 基因、 蛋 白、 金属离子、 放射性核素的优良载体， 同时硫酸 钡具备显影功能使其成为多功能微球 。 权利要求书1页 说明书8页 附图4页 CN 115177747 A 2022.10.14 CN 115177747 A 1.一种聚乙二醇单甲醚 ‑聚乳酸羟基 乙酸‑聚赖氨酸(PEAL)/硫酸钡的显影多孔微球， PEAL为阳离子聚合物， 其分子量为1.0 ×103‑9.0×106， 聚乙二醇单甲醚/乳 酸的摩尔比为1 ‑ 50∶50‑100， 乳酸/ 羟基乙酸的摩尔比为1 ‑100∶ 1‑100， 羟基乙酸/赖氨酸的摩尔比为50 ‑100∶ 1‑50； 其特征在于所述微球包含基于微球重量计， PEAL  80‑99wt％， 硫酸钡1 ‑20wt％； 微球 粒径为1 μm～10 00 μm。 2.一种如权利要求1所述的显影多孔 微球的微 流控法制备 方法， 其特 征在于包括： (1)含有硫酸钡所占质量分数为1 ‑20wt％的浓度为1 ‑40wt％聚乙二醇 ‑聚乳酸羟基乙 酸‑聚赖氨酸(简写PEAL)作为有机分散相； 连续相和收集液为1 ‑6wt％表面活性剂的水溶 液； (2)搭建微流控装置， 该装置微通道由内通道和外通道交叉组成， 配制收集液， 收集液 与连续相 相同， 为1 ‑6wt％表面活性剂的水 溶液。 3.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于表面活性剂可为甲基纤维素、 卡巴浦尔、 藻 酸钠、 聚乙烯醇、 铵盐型、 季铵盐型、 两性表面活性剂、 高级脂肪酸盐、 磺酸盐、 硫酸酯盐、 泊 洛沙姆、 聚乙二醇、 聚乙二醇 ‑聚乳酸、 聚乙二醇 ‑聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、 聚乙二醇 ‑聚己 内酯、 聚乙烯吡咯烷酮。 4.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于有机相溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 丙酮、 四 氢呋喃、 石油醚、 乙酸乙酯等。 5.一种采用包载硫酸钡的方法制备权利要求1所述的PEAL/硫酸钡显影多孔微球的方 法， 包括： (1)将可水溶性钡盐与可水溶性硫酸盐按摩尔比例为(1 ‑10)： (1‑10)混合搅拌， 搅拌速 率为500‑2000rpm， 搅拌时间为10 ‑30min。 之后使用水清洗3次， 再使用甲醇清洗3次， 离心速 率为5000～10000rpm， 离心时间为5～3 0min； (2)使用时直接加入到含有硫酸钡所占质量分数为： 1 ‑20wt％的1 ‑40wt％PEAL的有机 相溶液中。 6.根据5所述的方法， 其特征在于向所得的微球中含有相对于微球的质量分数为0.1 ‑ 30wt％的药物。 所述药用成分可选自临床常见药、 抗肿瘤基因、 抗肿瘤药物或分子靶向药物、 放射性核 素等。 7.一种如权利要求1所述的聚乙二醇单甲醚 ‑聚乳酸羟基乙酸 ‑聚赖氨酸/硫酸钡的显 影多孔微球在制备 药物或者治疗 疾病的器械中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115177747 A 2一种聚乙二醇 ‑聚乳酸羟基乙酸 ‑聚赖氨酸/硫酸钡的 显影多 孔微球、 制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医学领域， 特别是涉及一种聚乙二醇 ‑聚乳酸羟基乙酸   ‑聚赖氨 酸/硫酸钡的显影多孔 微球及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]微球是小的、 球形的颗粒， 直径在微米范围内(通常为1 μm至1000  μm)， 微球有时也 被称为微颗粒。 微球是特征自由流动的粉末 状颗粒， 可以由各种天然和合成材料制成， 如蛋 白质、 合成聚合物、 玻璃、 陶瓷等成分组成。 其中最常用的材料是聚合物， 如聚乳酸、 聚(乳 酸‑乙醇酸)(PLGA)、 壳聚糖、 海藻酸钠、 聚己内酯(PCL)、 二乙烯基苯和其他聚合物或共聚 物， 这些聚合物在形成微球时配合成孔剂可形成多孔聚合物微球， 极大地增加了微球的比 表面积， 拓展了其在化学、 医学、 生物医学工程 等领域的应用。 [0003]微球的尺寸相较于纳米级颗粒较大， 因而在血管栓塞领域得到了广泛的应用， 且 多孔微球相比于普通微球具有 更大的比表面积， 是一种更为优良的载体， 在药物控制释放、 重金属离子的吸附、 生物医学工程应用等方面被广泛的研究， 具有广阔的应用前景。 例如将 微球制备成与血管直径相近的尺寸可以有效的引起血管的栓塞， 在肿瘤治疗方面能有效抑 制肿瘤的生长， 延长病人的生存期。 [0004]多孔微球可以通过调节粒径和孔 隙率减轻微球密度， 同时实现药物的控制释放。 多孔微球具有高孔隙率、 比表面积大 的结构特性， 在增强吸 附性能的同时也使得细胞的粘 附和迁移更有利， 微球其中及表面的空隙为细胞的生长提供了空间， 同时其包载的药物分 子更易于释放从而达 到控释的目的， 有望改善实心微球的药物释放停滞期的缺陷。 [0005]在栓塞应用方面， 普通的栓塞微球在注入体内时， 由于其不具备显影功能， 无法进 行精准定位与示踪。 为克服目前载药栓塞体系自身无显影性这一缺陷， 人们致力于发展X ‑ 射线下可视的自显影栓塞材料， 如在栓塞微球中加入重金属盐， 以及制备含碘的聚丙烯酸 酯类微球等， 使其具有X ‑  射线可视性(CT成像)。 [0006]当前临床使用的栓塞剂一般自身不可显影， 需借助碘剂类造影剂显影， 单纯的物 理混合会使造影剂与栓塞 材料的分离， 导致成像模糊和误诊。 此外， 碘造影剂会导致许多不 良反应， 如水肿、 恶心、 呕吐等， 具有一定的肾毒性并且可能引起一些甲状腺患者的不良反 应而在一些场景中使用受 限， 特别是一些碘过敏的患者， 碘类造影剂限制其栓塞治疗术的 应用。 并且造影剂易被快速代谢， 显影时间短， 导致栓塞术后复查困难。 硫酸钡的化学性质 稳定， 显影效果显著， 将其包载入微球中可有效替代碘造影剂的使用。 在诸多材料中， 聚乙 二醇‑聚乳酸羟基乙醇酸 ‑聚赖氨酸  (mPEG‑PLGA‑PLL， 简写为PEAL)因其具有良好的生物相 容性被广泛用作药物、 核酸、 蛋白等的载体， 并表现出良好的缓释效果。 因此， P EAL/ 硫酸钡 微球在体内长期滞 留时不会引起周围组织的恶性变。 其所包载的药物表现出缓释的特点， 降低了药物的全身性扩散， 对肿瘤进行治疗时药物可持续释放， 使肿瘤内部始终保持高的 药物浓度。 P EAL/硫酸钡栓塞显影微球作为介 入治疗中的固体栓塞剂， 可有效地将药物靶向说　明　书 1/8 页 3 CN 115177747 A 3