(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210940868.4 (22)申请日 2022.08.07 (71)申请人 山西省人民医院 地址 030000 山西省太原市双塔 寺街29号 (72)发明人 崔艳华　张全斌　刘文　蔚俊丽　 高瑞锋　曹宁博　 (74)专利代理 机构 北京诚呈知识产权代理事务 所(普通合伙) 11883 专利代理师 杨凌波 (51)Int.Cl. A61K 49/22(2006.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/12(2006.01)A61K 47/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种能靶向肾癌给药超声造影剂的制备方 法 (57)摘要 本发明公开了一种能靶向肾癌给药超声造 影剂的制备方法。 该方法是将阿昔替尼溶解于水 中， 然后加入壳多糖； 将亚油酸溶解于热水中， 加 入丁酸甘油酯， 采用旋涡混合器将其均化， 转移 至容器中， 向容器底部注入全氟丙烷气体替代空 气， 密封容器， 将其置入 银汞调和器振荡； 在冰浴 状态下， 将上述液体混合均匀， 在 ‑4℃下温育2 0‑ 40min， 制成。 本发明制备的靶向肾癌给药超声造 影剂， 以壳多糖、 亚油酸、 丁酸甘油酯的复合材料 制备壳结构， 全氟丙烷气体作为惰性气体， 形成 稳定的气泡结构， 并负载阿昔替尼， 在超声条件 下靶向肾癌细胞， 并释放阿昔替尼， 达到精 准、 快 速杀死肾癌细胞的功效。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 115252829 A 2022.11.01 CN 115252829 A 1.一种能靶向肾癌给 药超声造影剂的制备 方法， 其特 征在于， 按照如下步骤进行： (1)将阿昔 替尼溶解于水中， 然后加入壳多糖， 搅拌5 ‑10min， 置于温箱内温育 0.5‑2h； (2)将亚油酸溶解于热水中， 加入丁酸甘油酯， 采用旋涡混合器将其均化， 转移至容器 中； (3)向步骤(2)的容器底部注入全氟丙烷气体替代空气， 密封容器， 将其置入银汞调和 器振荡80 ‑200s； (4)在冰浴状态下， 将步骤(3)所述容器中的液体倒入步骤(1)制备的混合溶液中， 混合 均匀， 在‑4℃下温育20 ‑40min， 制成。 2.根据权利要求1所述能靶向肾癌给药超声造影剂的制备方法， 其特征在于， 步骤(1) 所述阿昔 替尼与壳多糖的用量质量比为(1 ‑8)： 100， 阿昔替尼的最终浓度为0.1 ‑0.5％。 3.根据权利要求1所述能靶向肾癌给药超声造影剂的制备方法， 其特征在于， 步骤(1) 所述搅拌的速率 为1000‑2000rpm。 4.根据权利要求1所述能靶向肾癌给药超声造影剂的制备方法， 其特征在于， 步骤(1) 所述温箱的温度为5 0‑70℃。 5.根据权利要求1所述能靶向肾癌给药超声造影剂的制备方法， 其特征在于， 步骤(2) 所述亚油酸与丁 酸甘油酯的用量质量比为1： 1。 6.根据权利要求1所述能靶向肾癌给药超声造影剂的制备方法， 其特征在于， 步骤(2) 所述亚油酸与水的用量比为(1 ‑10)： 100。 7.根据权利要求1所述 能靶向肾癌给药超声造影剂的制备方法， 其特征在于， 以超滤离 心方式对步骤(4)制备的超声造影剂进行透析提纯。 8.根据权利要求1所述 能靶向肾癌给药超声造影剂的制备方法， 其特征在于， 所述壳多 糖的分子量 为50‑200KD。 9.根据权利要求1所述能靶向肾癌给药超声造影剂的制备方法， 其特征在于， 步骤(2) 所述热水温度为6 0‑80℃。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115252829 A 2一种能靶向肾癌给药超声造影剂的制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于超声造影技术领域， 具体涉及 一种能靶向肾癌给药超声造影剂的制备 方法。 背景技术 [0002]随着影像医学的迅速发展， 有关各类显像造影剂的研究逐渐成为影像学关注的焦 点。 微泡/纳米泡超声造影剂因其精准的靶向性、 实时性和可视性， 易于加载小分子结构和 促进细胞摄取的特 征， 成为靶向治疗体系中最有前 景的方案之一。 [0003]相对于常规治疗， 靶向化治疗在癌症化疗的整体疗效评价中具有十分积极的推动 作用。 虽然化疗药物作为恶性肿瘤的主要治疗方式能显著提高癌症患者的生存率， 但很多 化疗药物具有显著的副作用。 如顺铂有不可逆的肾毒性、 骨髓抑制性、 神经毒性； 卡铂有骨 髓抑制性； 阿霉素有显著的心脏毒性 等。 [0004]阿昔替尼为抗肿瘤药， 临床上主要用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞 因子治疗失败的进展期肾细胞癌的成人患者。 常规治疗也具有一定的副作用， 研究其靶向 递药十分必要。 靶向递送系统有很多种， 包括纳米粒、 微胶 束、 脂质体等， 给药途径也分为口 服给药、 静脉给药、 鼻腔给药、 结肠给药等。 超声靶向微泡破坏靶向系统的独特治疗优势体 现在治疗具有实时可视性、 定位更精确， 靶向递送到组织的同时还能促进化疗药物进入肿 瘤细胞内部， 然 而， 目前仍然没有合 适的阿昔 替尼靶向递药系统被 研发出来。 发明内容 [0005]本发明的目的在于提供一种能靶向肾癌给 药超声造影剂的制备 方法。 [0006]一种能靶向肾癌给 药超声造影剂的制备 方法， 按照如下步骤进行： [0007](1)将阿昔替尼溶解于水中， 然后加入壳多糖， 搅 拌5‑10min， 置于 温箱内温育0.5 ‑ 2h； [0008](2)将亚油酸溶解于热水中， 加入丁酸甘油酯， 采用旋涡混合器将其均化， 转移至 容器中； [0009](3)向步骤(2)的容器底部注入全氟丙烷气体替代空气， 密封容器， 将其置入银汞 调和器振荡80 ‑200s； [0010](4)在冰浴状态 下， 将步骤(3)所述容器中的液体倒入步骤(1)制备的混合溶液中， 混合均匀， 在 ‑4℃下温育20 ‑40min， 制成。 [0011]步骤(1)所述阿昔替尼与壳多糖的用量质量比为(1 ‑8)： 100， 阿昔替尼的最终浓度 为0.1‑0.5％。 [0012]步骤(1)所述搅拌的速率 为1000‑2000rpm。 [0013]步骤(1)所述温箱的温度为5 0‑70℃。 [0014]步骤(2)所述 亚油酸与丁 酸甘油酯的用量质量比为1： 1。 [0015]步骤(2)所述 亚油酸与水的用量比为(1 ‑10)： 100。说　明　书 1/5 页 3 CN 115252829 A 3