(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210972483.6 (22)申请日 2022.08.15 (71)申请人 上海交通大 学医学院 地址 200025 上海市黄浦区重庆南路280号 (72)发明人 陈曜星　高小玲　江淦　宋清香　 (74)专利代理 机构 上海盈盛知识产权代理事务 所(普通合伙) 31294 专利代理师 孙佳胤 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 49/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 33/40(2006.01) (54)发明名称 一种自主供氧复合 光敏剂及其应用 (57)摘要 本发明提供一种自主供氧复合光敏剂及其 应用， 所述复合光敏剂 包括脂质、 载脂蛋白、 增氧 内核和卟啉脂质， 所述增氧内核是指由自产氧型 材料形成的内核， 所述自产氧型材料包括过氧化 钙、 过氧化镁、 过氧化锌、 过氧化锰和过氧化钛中 的一种或多种。 基于肿瘤缺氧微环境的特征， 结 合光动力治疗原理， 通过构建自主供氧复合光敏 剂， 实现集靶向肿瘤病灶、 光敏剂高效递释、 改善 肿瘤缺氧微环境、 实时荧光引导肿瘤切除、 增强 光动力治疗效果于一体。 由此， 克服目前光动力 治疗中光敏剂递送、 肿瘤缺氧微环境等多重瓶 颈， 大大提高了对肿瘤干细胞的体内外杀伤效 果。 权利要求书1页 说明书10页 附图8页 CN 115317605 A 2022.11.11 CN 115317605 A 1.一种自主供氧复合光敏剂， 其特征在于， 所述复合光敏剂包括脂质、 载脂蛋白、 增氧 内核和卟啉脂质， 所述脂质为蛋磷脂、 豆磷脂、 磷脂酰胆碱、 磷脂酰乙醇胺、 磷脂酰丝氨酸、 磷脂酰甘油、 磷脂酰肌 醇、 磷脂酸、 心磷脂、 溶血磷脂、 鞘氨醇、 神经酰胺、 鞘磷脂、 脑苷脂、 胆 固醇、 胆固醇酯、 甘油酯及其衍生物中的一种或多种， 所述增氧内核 是指由自产氧型材料形 成的内核， 所述自产氧型材料包括过氧化钙、 过氧化镁、 过氧化锌、 过氧化锰和过氧化钛中 的一种或多种。 2.根据权利要求1所述自主供氧复合光敏剂， 其特征在于， 所述增氧内核采用油包水、 混匀反应、 沉淀析 出方法制备获得。 3.根据权利要求1所述自主供氧复合光敏剂， 其特征在于， 所述载脂蛋白为ApoE， ApoA ‑ I、 ApoA‑II、 ApoA‑IV， ApoB， ApoC ‑I、 ApoC‑II、 ApoC‑III、 ApoJ中的一种或多种及其模拟肽。 4.根据权利要求1所述自主供氧复合光敏剂， 其特征在于， 所述增氧内核质量占处方含 量的0.001 ‑80％， 所述光敏剂质量占处方含量的0.001 ‑20％， 所述脂质质量占处方含量的 20‑90％， 所述载脂蛋白质量占处方含量的20 ‑80％。 5.权利要求1所述一种自主供氧复合光敏剂的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 将氯化钙缓慢加入微乳体系， 将过氧化氢、 浓氨水、 脂质依次缓慢加入相同微乳体系， 再将 两相按1:1比例混合， 生 成增氧内核， 上述过程均于10℃ ‑30℃温度下进行； 通过外层脂质及 光敏剂包裹制备含增氧内核的卟啉脂质体； 与载脂蛋白或其模拟肽共孵育， 得到含增氧内 核的自主供 氧复合光敏剂体系。 6.权利要求1所述 一种自主供 氧复合光敏剂在制备 预防或治疗肿瘤药物中的应用。 7.权利要求1所述 一种自主供 氧复合光敏剂在制备光动力治疗光敏剂中的应用。 8.权利要求1所述 一种自主供 氧复合光敏剂在制备光动力治疗中增氧剂中的应用。 9.权利要求1所述一种自主供氧复合光敏剂在制备纳米递药系统中的应用， 其特征在 于， 递送药物分子负载在增氧内核中。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115317605 A 2一种自主供氧复合光敏剂及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及 生物技术领域， 尤其涉及一种增强光动力治疗疗效的自主供氧 复合光 敏剂及其应用。 背景技术 [0002]光动力疗法(PDT)作为一种FDA批准的新型肿瘤疗法， 近年来得到越来越多的关 注。 光动力治疗需要光、 光敏剂、 氧气三要 素， 通过光将光敏剂转化为激发态， 处于激发态的 光敏剂与组织细胞中的基态氧作用， 产生有细胞毒性的单线态氧， 进而 杀伤细胞。 然而目前 光动力治疗在胶质瘤中的应用还存在许多问题。 氧气是光动力治疗产生活性氧的关键条 件， 而胶质瘤 有着缺氧的肿瘤微环境， 限制了光动力治疗的疗效发挥。 胶质瘤受血脑屏障的 保护， 大部 分光敏剂药物难以靶向富集于肿瘤病灶。 因此， 设计能够 靶向富集于肿瘤病灶并 且增加局部氧含量的纳米 体系， 提供了改善P DT在胶质瘤中治疗效果的可能性。 [0003]卟啉等光敏剂材料自身也仍有许多缺陷。 光敏剂主要通过实体瘤的高通透性和滞 留效应等非特异性方式到达肿瘤部位， 其自身无法通过血脑屏障等生理屏障， 也无法通过 特异性的方法实现肿瘤富集， 因此靶向性不足、 累积量较少、 特异性较差。 光敏剂卟啉聚集 状态的维持会导致其荧光淬灭， 这虽然 可以减少全身应用时的光毒性， 但与此同时， 在 靶部 位如果无法恢复荧光则会影响其疗效， 因此需要使用别的策略使其在达到靶部位后进 行解 聚， 恢复其荧光特性。 同时， 富集于肿瘤细胞的光敏剂还面临着溶酶体逃逸的问题， 如果无 法实现溶酶体逃逸， 光敏剂就会在溶酶体中降解， 从而减弱其效果。 此外， 单一光敏剂介导 的光动力治疗， 在缺氧条件下非但不能达到治疗效果， 这一耗氧过程反而可能加重肿瘤缺 氧， 进而促进肿瘤的进 展和转移。 因此， 需要开发新型复合型光敏剂来克服上述 瓶颈。 [0004]近年来， 许多生物产氧材料， 例如基于血红蛋白的氧气载体/过氧化氢酶、 二氧化 锰等被用来提高肿瘤内的氧含量水平。 但是其氧生成能力可能受到细胞内过氧化氢浓度的 限制。 同时， 产氧材料存在安全性、 血液循环中氧气提前 泄漏的问题。 因此， 开 发高效且具有 生物安全性的、 独立于内源性过 氧化氢体系的自主供 氧材料是一种更好的选择。 [0005]鉴于目前光动力治疗、 光敏剂、 增氧材料等的现存问题， 我们开发了一款新型自主 供氧的复合光敏剂。 过氧化钙可协助光敏剂实现药物崩解和溶酶体逃逸， 显著增强其荧光 强度。 同时自主供氧复合光敏剂 亦可作为成像剂， 通过荧光引导精准手术切除。 这一自主 供 氧复合光敏剂， 可增强光敏剂的荧光强度， 实时引导手术切除， 实现外源性自主供氧， 达到 诊疗一体化的效果， 从而显著提升 了光动力治疗的效果。 发明内容 [0006]本发明的第一个目的在于提供一种通过脂蛋白纳 米载体， 携带脂质化的卟啉光敏 剂实现血脑屏障跨越， 并通过巨胞饮作用高效富集于肿瘤病灶， 内部载带过氧化钙增氧内 核， 实现外源性自主供 氧， 同时避免其氧气泄 露、 过早降解的自主供 氧复合光敏剂。 [0007]本发明的第二个目的在于提供自主供 氧复合光敏剂的制备 方法。说　明　书 1/10 页 3 CN 115317605 A 3