(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221094583 6.3 (22)申请日 2022.08.08 (71)申请人 河南大学 地址 475001 河南省开封市明伦街85号 (72)发明人 黄永伟　王颖哲　娄雪　刘雨停　 刘于　 (74)专利代理 机构 郑州联科专利事务所(普通 合伙) 41104 专利代理师 张丽 (51)Int.Cl. C07D 221/18(2006.01) C09K 11/06(2006.01) A61K 31/473(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 49/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 一种苝酰亚胺衍生物及应用 (57)摘要 本发明公开了一种苝酰亚胺 衍生物及应用， 属于生物医药技术领域， 该衍生物可实现光动、 化疗为基础的免疫原性细胞死亡 （ICD） ， 为抗癌 提供了一种强有力的策略。 该化合物 通过产生活 性物质 （1O2、 O2•‑、 H2O2、•OH） 破坏线粒体结构， 引 起线粒体氧化应激， 进而诱发肺癌细胞凋亡， 同 时激活ICD效应， 实现肿瘤化学 ‑免疫或光动 ‑化 学‑免疫治疗。 权利要求书1页 说明书12页 附图3页 CN 115181065 A 2022.10.14 CN 115181065 A 1.一种苝 酰亚胺衍生物， 其特 征在于， 苝 酰亚胺衍生物为结构通式表示如下的化 合物： 。 2.根据权利要求1所述苝酰亚胺衍生物的可溶性盐， 其特征在于， 结构通式表示如下： 其中， R1 = F、 Cl、 Br或I； R2 = F、 Cl、 Br、  I、 BF4、 CH3SO3、 CF3SO3或ClO4。 3.权利要求1或2所述苝酰亚胺衍生物及其可溶性盐在制备靶向线粒体内膜荧光探针 中的应用。 4.权利要求1或2所述 苝酰亚胺衍生物及其可 溶性盐在制备抗肿瘤药物中的应用。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述苝酰亚胺衍生物用于制备光动 ‑化学‑ 免疫抗肿瘤药物。 6.根据权利要求4或5所述的应用， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物为抑制肺癌、 黑色素 瘤、 乳腺癌和结肠癌细胞增殖的药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115181065 A 2一种苝酰亚胺衍生物及应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药 领域， 具体涉及一种苝 酰亚胺衍生物及应用。 背景技术 [0002]恶性肿瘤是21世纪发病率和死亡率最高的重大疾病， 因此对于研究高效的肿瘤治 疗测量迫在眉睫。 随着传统的治疗手段越来越突显出其不足， 高效的癌症免疫治疗手段已 经在近十年里被广泛应用于肺癌治疗。 与传统治疗相比(如手术治疗和化疗)， 免疫疗法是 一种利用宿 主自身免疫系统对抗癌症的有效治疗策略。 由于其能够有效地抑制肿瘤的转移 和复发， 因此免疫 治疗在临床应用中具有很大的应用前 景。 [0003]尽管免疫治疗取得了巨大的成就， 但在临床实践中仍面临着一些挑战， 如药物脱 靶效应引起的毒性、 药物血浆半衰期较短以及免疫抑制的肿瘤微环境(TME)等。 此外， 免疫 治疗在10 ‑30％的患者中对肿瘤的治疗效果较好， 但在肿瘤无免疫原性的患者中治疗效果 却较差。 相比之下， 传统治疗方法(如化疗)可以有效地抑制肿瘤， 但却面临着耐药性、 对正 常组织的损害以及肿瘤的复发和转移 等问题。 让人感到惊喜的是， 一些临床前研究表明， 免 疫治疗与传统治疗相结合的模式可以很好地解决上述问题， 即在增强抗肿瘤免疫应答的同 时提高传统治疗的疗效。 因此， 与免疫治疗相关的联合治疗策略不仅能够提高各自疗法的 优点， 同时也可能弥补各自治疗方式单独使用的缺点， 这为攻克肿瘤转移和复发提供了一 种新颖的治疗策略。 [0004]尽管联合治疗策略已经取得了很大的进展， 但免疫抑制TME引起的低免疫应答仍 然是免疫治疗中一个 迫切需要解决 的挑战。 因此， 重塑TME以此激活固有免疫和适应性免疫 是提高肿瘤 治疗效果的关键因素。 免疫原 性细胞死亡(ICD)是一种新兴的抗癌策略， 它可以 通过释放损伤相关分子模式(DAMPs)， 包括钙网蛋白(CRT)、 高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和三 磷酸腺苷(ATP)来激活固有免疫和适应性免疫用以抑制癌症。 最近有报道表明， 过量的活性 氧(ROS)可引起细胞剧烈的氧化应激， 引发实体肿 瘤的ICD效应， 从而为机体的免疫系统提 供大量的抗原刺激。 一些化疗药物(如阿霉素)、 放疗和光敏剂(如二氢卟吩和卟啉)已被证 明可以通过释放ROS诱导ICD 效应。 然而， 由于肿瘤内较高的氧化还原水平使还原性物质的 积累较高， 最终导致肿瘤细胞中ROS生成有限， 故目前报道的ICD诱导剂难以产生足够的 DAMPs从而实现高效的癌症免疫治疗。 因此， 缺氧实体瘤中诱导 足够的ROS是ICD效应引发有 效免疫系统激活的重要影响因素， 同时也是构建高效ICD诱发剂的严峻挑战。 [0005]苝酰亚胺(PDI)由于作为一种优良的光电材料和生物医用材料而得到了广 泛的研 究。 更有趣的是， PDI是一个丰富的缺电子体系， 可利用乏氧肿瘤细胞中高浓度还原性基质 将其还原为自由基阴离子， 该负离子可于氧气分子发生电子交换， 从而促进超氧自由基 (O2·‑)的形成， 随后在PDI负离子参与下， 生存细胞毒性更强的H2O2和·OH， 较好解决肿瘤细 胞中ROS含量不 足的问题。 进一步通过修饰苝母核， 引入供电子基团， 施加光照， 还可以产生 单线态氧(1O2)。 因此， 苝酰亚胺衍生物有望成为新的ROS放大器， 增强ICD效应， 实现肿瘤光 动‑化学‑免疫治疗。说　明　书 1/12 页 3 CN 115181065 A 3