(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221096876 5.9 (22)申请日 2022.08.12 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 (72)发明人 丁文　刘书豪　胡文浩　张小雷　 史滔达　雷金平　张芷菁　张启怡　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 专利代理师 苏友云 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61K 31/4985(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 25/16(2006.01)A61P 37/02(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 19/08(2006.01) (54)发明名称 一种苯并咪唑并吡嗪-3-甲酰胺 化合物及其 制备方法与应用 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一 种苯并咪唑并吡嗪 ‑3‑甲酰胺化合物及其制备方 法与应用。 本发明的苯并咪唑并吡嗪 ‑3‑甲酰胺 化合物能特异性识别 A2AR， 与A2AR的结合能力强， 还能抑制cAMP累积， 抑制肿瘤细胞生长， 特别是 抑制结肠癌细胞的生长， 从而增强肿瘤免疫治疗 效果； 同时， 本发明化合物具有较好的肝微粒代 谢稳定性， 不会被快速代谢， 在体内有足够的时 间发挥药效。 权利要求书1页 说明书12页 附图2页 CN 115260199 A 2022.11.01 CN 115260199 A 1.一种苯并咪唑并吡嗪 ‑3‑甲酰胺化 合物， 其特 征在于， 结构如式( Ⅰ)所示： 2.权利要求1所述苯并咪唑并吡嗪 ‑3‑甲酰胺化合物 的制备方法， 其特征在于， 包括如 下步骤： S1.将1,2 ‑苯二胺溶解于酸性溶剂中， 加入2,2,2 ‑三氯亚氨逐乙酸甲酯反应完全， 过 滤， 所得固体在0 02℃下溶于含氨的有机溶剂中反应完全， 后处 理得2‑氰基苯并嘧啶； S2.将步骤S1所得2 ‑氰基苯并嘧啶与3 ‑溴‑2‑氧代丙基乙酸酯在 ‑100‑20℃， 缩合剂存 在下发生亲核取代反应， 与醋酸铵在酸性溶剂 中发生成环反应， 与二碳酸二叔丁酯在缩合 剂、 活化剂存在下发生氨基保护反应， 在碱性催 化剂条件下发生水解反应， 与戴斯马丁氧化 剂发生羟基氧化反应， 与磷酸盐、 异戊烯、 亚氯酸盐发生醛基氧化反应， 与(S) ‑1‑(2‑吡啶 基)乙胺在缩合剂存在下发生缩合反应， 与三氟乙酸在发生脱保护反应， 后处 理即得。 3.权利要求1所述苯并咪唑并吡嗪 ‑3‑甲酰胺化合物及其药学上可接受的盐在制备治 疗与亚型选择性腺苷 A2A受体相关疾病中的应用。 4.根据权利要求3所述应用， 其特征在于， 所述与亚型选择性腺苷A2A受体相关疾病为癌 症、 帕金森或自身免疫性疾病。 5.根据权利要求 4所述应用， 其特 征在于， 所述癌症为结肠癌、 肺癌或乳腺癌。 6.根据权利要求4所述应用， 其特征在于， 所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、 系 统性红斑狼疮或强直 性脊柱炎。 7.一种亚型选择性腺苷A2A受体拮抗剂， 其特征在于， 包括权利要求1所述苯并咪唑并吡 嗪‑3‑甲酰胺化 合物及其药 学上可接受的盐。 8.一种抗肿瘤药， 其特征在于， 包括权利要求1所述苯并咪唑并吡嗪 ‑3‑甲酰胺化合物 及其药学上可接受的盐。 9.根据权利要求8所述抗肿瘤药， 其特征在于， 所述抗肿瘤药靶向腺苷A2A受体， 抑制 cAMP的累积。 10.根据权利要求8所述抗肿瘤药， 其特征在于， 所述抗肿瘤药的剂型为胶囊、 片剂、 丸 剂、 颗粒剂、 注射药剂或喷剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115260199 A 2一种苯并咪唑并吡 嗪‑3‑甲酰胺化合物及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域。 更具体地， 涉及一种苯 并咪唑并吡嗪 ‑3‑甲酰胺化 合物及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]癌症是威胁我国人类健康最大的疾病之一， 严重影响人民健康生活， 并给医疗系 统的运行和社会经济的发展带来严峻挑战。 目前国内外已经有多款药物应用于临床治疗， 以PD‑1/PD‑L1单抗药物 为代表的肿瘤免疫疗法给癌症的治疗带来了革命性的变化， 给癌症 患者带来了新的希望， 但这些药物的临床治愈率仅有20％030％， 多 数患者并不能从治疗中 获益。 [0003]正常情况下， 免疫系统可以识别并清除体内的肿瘤细胞， 但为了生存和生长， 肿瘤 细胞能够构建局部免疫抑制性肿瘤微环境， 抑制肿瘤 免疫， 使免疫细胞无法正常的杀伤肿 瘤细胞， 从而在抗肿瘤免疫应答的各 阶段得以幸存， 出现免疫逃逸。 在肿瘤微环境(TME)中 活跃的多个冗余和非冗余免疫抑制通路至少可以部 分解释当前免疫检查点治疗的失败。 癌 症免疫逃逸的一个关键机制是在TME内产生高水平的免疫抑制性腺苷。 正常生理情况下组 织中的腺苷浓度仅为300300nM， 但在肿瘤微环 境中， 伴随高缺氧和酸性环 境， 腺苷浓度远高 于正常组织， 如肺和结肠腺癌微环境中可达到0.202.4mM。 胞外腺苷主要通过腺苷A2A受体 (A2AR)抑制肿瘤免疫， 腺苷与A2A受体结合后迅速激活下游cAMP ‑PKA通路发挥免疫抑制效 应， 包括对T细胞、 NK细胞、 巨噬细胞、 树突状细胞等多种免疫细胞造成影响， 最终导致机体 的免疫损伤和肿瘤 细胞的免疫逃逸。 [0004]因此， 通过设计A2A受体拮抗剂药物分子来阻断腺苷A2A受体介导的信号传递， 从而 阻止机体的免疫损失和抑制肿瘤细胞的增长， 是目前 处于临床研究阶段的一种新型肿瘤免 疫治疗策略。 如中国专利申请 公开了一种 靶向A2A的苯并咪唑并吡嗪 ‑3‑甲酰胺及其肿瘤免 疫功能， 可特异性靶向A2AR， 抑制cAMP累积、 促进免疫细胞细胞因子释放， 增强共 培养中免疫 细胞对肿瘤细胞的杀伤， 增强肿瘤免疫治疗效果。 但其肿瘤抑制率仅为52.2％， 还有待进一 步提高。 因此， 迫切需要提供多几种与A2AR结合力强， 且肿瘤抑制 率高的特异性靶 向A2AR的 抗肿瘤药物。 发明内容 [0005]本发明要解决的技术问题是克服现有 抗肿瘤药物与A2AR的结合力还有待进一步提 高， 且肿瘤抑制率低的缺陷和不足， 提供一种与A2AR结合力强， 肿瘤抑制率高的特异性靶向 A2AR， 抑制cAMP累积， 增强肿瘤免疫 治疗效果的一种苯并咪唑并吡嗪 ‑3‑甲酰胺化 合物。 [0006]本发明的目的是提供一种苯并咪唑并吡嗪 ‑3‑甲酰胺化 合物的制备 方法。 [0007]本发明的另一目的是提供一种苯并咪唑并吡嗪 ‑3‑甲酰胺化合物及其药学上可接 受的盐在制备治疗与亚型选择性腺苷 A2A受体相关疾病中的应用。 [0008]本发明的另一目的是提供一种亚型选择性腺苷 A2A受体拮抗剂。说　明　书 1/12 页 3 CN 115260199 A 3