(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210954718.9 (22)申请日 2022.08.10 (71)申请人 河北师范大学 地址 050024 河北省石家庄市南 二环东路 20号河北 师范大学 申请人 中国医学 科学院医药生物技 术研究 所 (72)发明人 李文燕　王丽　刘洪涛　洪斌　 许艳妮　司书毅　李文雅　马志欣　 朱香荣　李玥　 (74)专利代理 机构 长沙新裕知识产权代理有限 公司 43210 专利代理师 赵超 (51)Int.Cl. C07D 277/82(2006.01)C07D 417/04(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种苯并噻 唑类化合物、 制备方法和用途 (57)摘要 本发明公开了一种苯并噻唑类化合物、 制备 方法和用途。 本发明提供了系列苯并噻唑类化合 物， 活性研究表明该苯并噻唑类化合物对PCSK9 均具有较好的抑制作用， 可以用于开发制备 PCSK9抑制剂药物， 用于制备治疗通过阻断PCSK9 而得到治疗或缓解的疾病的药物， 比如高胆固醇 血症。 权利要求书2页 说明书28页 CN 115109011 A 2022.09.27 CN 115109011 A 1.一种苯并噻 唑类化合物， 为通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所示化合物， 或其药 学上可接受的盐： 其中， 通式 Ⅰ中， n取0或1， R1为3‑甲基‑1‑哌啶基、 4 ‑甲基‑1‑哌嗪基、 4 ‑乙基‑1‑哌嗪基、 4‑叔丁氧羰基‑1‑哌嗪基、 1 ‑吗啉基或1 ‑哌嗪基； 其中， 通式 Ⅱ中， R2为2,6‑二氟、 3‑三氟甲氧基、 3 ‑三氟甲基或2 ‑三氟甲基； 其中， 通式 Ⅲ中， A环部分代 表 R4为2,3‑二氯、 2,4 ‑二氯、 3,4 ‑二氯、 2,6 ‑二氯、 3‑三氟甲基或2 ‑三氟甲氧基。 2.一种权利要求1中通式 Ⅰ所示化合物的制备方法， 其特征在于， 合成方法和合成路线 如下： 以4 ‑氯磺酰基苯甲酸为原料， 加入三乙胺， 与3 ‑氨基丙腈酰化得到中间体2 a； 然后与 HATU、 DIEA以及中间体1， 在常温下进行缩合， 即得； 其中， n取0或1， R1为3‑甲基‑1‑哌啶基、 4 ‑甲基‑1‑哌嗪基、 4 ‑乙基‑1‑哌嗪基、 4 ‑叔丁氧 羰基‑1‑哌嗪基、 1 ‑吗啉基或1 ‑哌嗪基。 3.一种权利要求1中通式 Ⅱ所示化合物的制备方法， 其特征在于， 合成方法和合成路线 如下： 依次将2 ‑氨基‑6‑正丁基苯并噻唑(1a)、 DIEA、 HATU以及单取代或多取代的苯甲酸加 入到DMF中， 常温下反应， 即得； 其中， 通式 Ⅱ中， R2为2,6‑二氟、 3‑三氟甲氧基、 3 ‑三氟甲基或2 ‑三氟甲基。 4.一种权利要求1中通式 Ⅲ所示化合物的制备方法， 其特征在于， 合成方法和合成路线 如下： 将无水CuCl2、 亚硝酸叔丁酯加入到反应瓶中， 乙腈作为溶剂， 然后加入2 ‑氨基苯并噻 唑‑6‑甲酸乙酯， 在常温下反应得到中间体3， 中间体3与4 ‑Boc氨基哌啶进行烃化反应得到 中间体4， 中间体4再脱保护， 最后与不同取代基的苯甲酸缩合， 即得；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115109011 A 2其中， 通式 Ⅲ中， 虚线框内为 时， 以1‑Boc哌嗪替代上述 4‑Boc氨基哌啶； R4为2,3‑二氯、 2,4 ‑二氯、 3,4 ‑二氯、 2,6 ‑二氯、 3‑三氟甲基或2 ‑三氟甲氧基。 5.权利要求1所述的苯并噻 唑类化合物用于制备PCSK9抑制剂药物的用途。 6.权利要求1所述的苯并噻唑类化合物用于制备治疗通过阻断PCSK9而得到治疗或缓 解的疾病的药物的用途。 7.根据权利要求6所述的用途， 所述疾病包括高胆固醇血症。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115109011 A 3