(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211196469.8 (22)申请日 2022.09.29 (71)申请人 潍坊医学院附属医院 地址 261041 山 东省潍坊市奎文区虞河路 2428号 (72)发明人 王涛　焦秋红　曹步凡　王立德　 黄涛　李敬田　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 张晓鹏 (51)Int.Cl. C08G 16/02(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 47/59(2017.01) A61P 9/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种药物释放多孔有机高分子材料、 药物及 制备方法 (57)摘要 本发明属于医用配制品技术领域， 具体涉及 一种药物释放多孔有机高分子 材料、 药物及制备 方法， 在无水无氧条件下， 将正己烷、 正丁基锂、 四甲基乙二胺和二茂铁的混合溶液持续搅拌， 得 混合溶液； 持续搅拌下， 将无水DM F注入混合溶液 中， 反应， 向反应产物中加入浓盐酸进行水解制 得1， 1'‑二茂铁甲醛； 将1， 1' ‑二茂铁甲醛、 D ‑甘 露醇和对甲苯磺酸在1， 2 ‑二氯苯中超声混合均 匀后， 通过2 ‑5次冻融循环对混合物进行脱气； 然 后加热反应后， 得到目标产物。 该材料被动靶向 释放阿霉素， 从而减少阿霉素在正常心肌组织内 的累积， 减 轻阿霉素诱导的心肌组织氧化应激和 细胞凋亡， 对阿霉素诱导的心肌损伤具有明显的 改善作用。 权利要求书1页 说明书9页 附图15页 CN 115260426 A 2022.11.01 CN 115260426 A 1.一种药物释放多孔有机高分子材 料的制备 方法， 其特 征在于： 包括如下步骤： 在无水无氧条件下， 将正己烷、 正丁基锂、 四甲基乙二胺和二茂铁的混合溶液持续搅拌 15‑25h， 得混合溶 液； 持续搅拌下， 在 ‑80~‑70℃将无水DMF注入混合溶液中， ‑80~‑70℃反应3 ‑5h后， 向反应 产物中加入浓盐酸进行水解， 用二氯甲烷提取水解产物， 随后加入MgSO4除去水， 然后以石 油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为淋洗液， 对粗品进行柱层析分离， 制得1， 1' ‑二茂铁甲醛； 正丁基锂、 四甲基乙二胺和二茂铁的摩尔比为10 0‑130： 40‑60： 40‑60； 每100mL正己烷中加入10 0‑130 mmol正丁基锂和10 ‑20mL无水DMF； 将1， 1'‑二茂铁甲醛、 D ‑甘露醇和对甲苯磺酸按质量比为0.4 ‑0.6： 0.2‑0.5： 6‑9在1， 2‑ 二氯苯中超声混合均匀后， 通过2 ‑5次冻融循环对混合物进行脱气； 然后加热至170 ‑190℃， 反应50 ‑80h后， 得到黑色固体， 过滤该固体， 然后用水、 乙醇、 丙 酮和二氯甲烷清洗， 然后用乙醇、 丙酮和二氯甲烷通过索氏提取法对产 物进行清洁， 得到终 产物。 2.根据权利要求1所述的一种药物释放多孔有机 高分子材料的制备方法， 其特征在于： 超声混合均匀后， 加热至175 ‑185℃， 反应70 ‑80h。 3.一种药物释放多孔有机高分子材料， 其特征在于： 由权利要求1 ‑2任一所述一种药物 释放多孔有机高分子材 料的制备 方法制备而成。 4.一种用于改善阿霉素诱导心肌病的药物， 其特征在于： 包括权利要求3所述药物释放 多孔有机高分子材料和阿霉素， 阿霉素负载于所述药物释放多孔有机高分子材料上， 且阿 霉素在药物中的质量百分数为6 6.11±1.6%。 5.根据权利要求4所述的一种用于改善阿霉素诱导心肌病的药物， 其特征在于： 负载阿 霉素的方法为： 将药物释放多孔有机高分子材料和阿霉素分散于水中， 药物释放多孔有机 高分子材料的浓度为0.1 ‑0.5 mg/mL， 阿霉素的浓度为0.8 ‑1.5 mg/mL； 在室温下避光剧烈 搅拌10‑14 h后， 然后离心收集沉淀， 将收集到的沉淀置于去离子水中透析过夜， 清除未加 载的阿霉素， 即可。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115260426 A 2一种药物释 放多孔有机高分子材料、 药物及制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于医用配制品技术领域， 具体涉及一种药物释放多孔有机高分子材料、 药物及制备 方法。 背景技术 [0002]这里的陈述仅提供与本发明相关的背景技 术， 而不必然地构成现有技 术。 [0003]阿霉素是20世纪60年代初发现的一种具有广 泛临床应用的有效细胞毒性抗生素， 在低剂量下对多种癌症 （白血病、 淋巴瘤、 实体肿瘤等） 均有较好的治疗效果， 它使癌症的治 疗取得重大突破。 然而后续研究发现， 大多数接受阿霉素治疗的癌症幸存者出现剂量依赖 性的导致充 血性心力衰竭的心肌病， 并且相较于由更常见的病因 （如持续性高血压、 心肌梗 塞等） 引起的心力衰竭， 阿霉素诱导的充 血性心力衰竭往往是不可逆的， 其预防与治疗也是 相对困难的。 有限数据表明， 接受阿霉素治疗并已发展为充血性心力衰竭的癌症患者的死 亡率接近50%。 目前对于阿霉素诱导的心肌病的预防与治疗仍然 是种挑战， 因此在癌症患者 的治疗中， 应寻找新的方法来避免或尽量减少阿霉素引起的心脏毒性， 从而提高癌症患者 的生存质量。 [0004]传统抗癌药物的水溶性差、 生物利用度低、 特异性差、 药代动力学差等缺点导致患 者出现严重的副作用， 阻碍了化疗的发展。 药物 递送系统可将药物有效的运送到目标部位， 使其副作用降到最小。 刺激响应药物递送系统由各种环境敏感组件构建而成， 可以响应周 围特定环境的变化， 如温度、 pH、 氧化还原电位、 酶等内源性刺激和电磁、 光、 辐射、 超声波等 外源性刺激， 导致药物在 靶位点受控释放， 从而提高治疗效果， 并降低了药物在其他正常组 织中的累积， 从而降低了递送非靶向游离药物时引起的全身多种不良反应。 但由于药物包 封率低、 制备工艺复杂、 长期储存稳定性差等原因， 刺激响应药物递送系统的制备仍面临着 许多挑战。 发明内容 [0005]发明人经过研究发现， 由于肿瘤组织乳酸和ATP水解物的过量产生， 肿瘤微环境的 pH值 （约为6.0 ‑7.2） 比血液和正常组织低的多， 这就为通过在多孔有机聚合物 中引入含多 个氨基的碱性聚合物， 或酸性环 境可断裂的缩醛、 原 酸酯、 肼键等方法开 发具有pH值响应性 药物递送系统提供了可能。 [0006]针对现有技术存在的不足， 本发明的目的是提供一种药物释放多孔有机高分子材 料、 药物及制备方法， 该多孔有机高分子材料由二茂铁和D ‑甘露醇通过pH值响应缩醛键构 建而成。 相对于传统的给药方式而言， 这种新的药物释放多孔有机高分子材料可以明显降 低阿霉素在正常心肌组织内的积累， 减轻阿霉素诱导的心肌组织氧化应激和细胞凋亡， 对 阿霉素诱 导的心肌损伤具有明显的改善作用。 [0007]为了实现上述目的， 本发明是通过如下的技 术方案来实现： 第一方面， 本发明提供一种药物释放多孔有机高分子材料的制 备方法， 包括如下说　明　书 1/9 页 3 CN 115260426 A 3