(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210899697.5 (22)申请日 2022.07.28 (71)申请人 哈尔滨理工大 学 地址 150080 黑龙江省哈尔滨市南岗区学 府路52号 申请人 黑龙江华弘成生物科技有限公司 (72)发明人 刘欣　李松达　张宇　李禹震　 (74)专利代理 机构 南京群迈知识产权代理有限 公司 32690 专利代理师 丁尔宇 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 33/242(2019.01) A61K 47/62(2017.01) A61P 35/00(2006.01)C08G 83/00(2006.01) (54)发明名称 一种负载纳米金的具有双靶向功能和聚集 诱导发光新型MOF复合材 料的制备方法及其应用 (57)摘要 本发明公开了一种负载纳米金的具有双靶 向功能和聚集诱导发光新型MOF复合材料的制备 方法， 包括以下步骤： S01， MOF材料的制备： 称取 0.80~0.90g的HDBB和0.45~0.55g的硝酸铈铵投 入到四氟乙烯反应釜内， 加入2 0~30mL的DMF和10 ~15mL甲酸溶液， 充分搅拌至溶液澄清后， 在90~ 120℃恒温加热条件下反应至少24h， 待反应完成 冷却至室温后， 洗涤， 冻干， 得到黄色固体粉末， 即MOF材料， 待用。 本发明还公开了上述制备方法 获得的新型MOF复合材料在制备治疗脑肿瘤药物 中的应用。 本发明通过MOF材料的高孔隙率、 低细 胞毒性特点， 实现纳米金的高效负载和肿瘤靶向 精准转运。 权利要求书1页 说明书7页 附图6页 CN 115252820 A 2022.11.01 CN 115252820 A 1.一种负载纳米金的具有双靶向功能和聚集诱导发光新型MOF复合材料的制备方法， 其特征在于： 包括以下步骤： S01， MOF材料 的制备： 称取0.80～0.90g的HDBB和0.45～0.55g的硝酸铈铵投入到四氟 乙烯反应釜内， 加 入20～30mL的DMF和10～15mL甲酸溶液， 充分搅拌至溶液澄清后， 在90～ 120℃恒温加热条件下反应至少24h， 待反应完成冷却 至室温后， 洗涤， 冻干， 得到黄色固体 粉末， 即MOF 材料， 待用； S02， MOF@T7@Angiopep ‑2复合材料的制备： 称取10～20mg的T7肽和10～20mg的 Angiopep ‑2脑肽， 置于装有5～10mL的DM F的圆底烧瓶中， 80～120r/min搅拌至完全溶解后， 加入S01制备的200～350mg的MOF材料， 再加入300～ 350mg六氟磷酸盐和0.3～0.5mL二异丙 基乙胺， 密封避光于室温条件下搅拌24～30h； 反应完成后， 洗涤， 冻干， 得到MOF@T7@ Angiopep‑2复合材料； S03， MOF@T7@Angiopep‑2复合材料负载纳米金的制备： 称取6～8mg的HAuCl4·4H2O溶解 在20～30mL去离子水中， 搅拌至完全溶解， 得到亮黄色的氯金酸溶液， 将20～25mg的S02制 备的MOF@T7@Angiopep ‑2复合材料放入圆底烧瓶中， 再加入20～25mL氯金酸溶液， 室温下搅 拌至少1h， 再加 入9～11mg柠檬酸钠， 在35～40℃下搅拌3～5h， 得浅紫色浑浊液体； 反应完 成后， 洗涤， 冻干， 得到 MOF@T7@Angi opep‑2@Au复合材 料。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： S01中， 洗涤的方法为： 用20～30mL的 DMF洗涤至少3次， 再用20～30mL的无水乙醇洗涤至少3次； 冻干的方法为： 转入冷冻干燥机 中于‑50℃条件下真空干燥10～15 h。 3.根据权利 要求1所述的制备方法， 其特征在于： S02中， 洗涤的方法为： 使用DMF充分洗 涤至少3次； 冻干的方法为： 转移到冷冻干燥机中于 ‑50℃条件下真空干燥12 ～18h。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： S03中， 洗涤的方法为： 使用去离子水 充分洗涤至少3次； 冻干的方法为： 转移至冷冻干燥机中于 ‑50℃条件下真空干燥至少12h 。 5.根据权利 要求1所述的制备方法， 其特征在于： S01中， MOF材料为三维结构， 铈离子与 荧光小分子HDBB通过金属配位键连接， 使MOF材料在一定范围内， 碱性越强， HDBB荧光性越 强。 6.根据权利要求5所述的制备 方法， 其特 征在于： 一定范围为pH 5.5～7.5 。 7.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法获得的一种负载纳米金的具有双靶向 功能和聚集 诱导发光新型MOF复合材 料。 8.根据权利要求7所述的一种负载纳米金的具有双靶向功能和聚集诱导发光新型MOF 复合材料在制备治疗脑肿瘤药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115252820 A 2一种负载纳米金的 具有双靶向功能和聚集诱导发光新型MOF 复合材料的制备方 法及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种负载纳米金的具有双靶向功能和聚集诱导发光新型MOF  复合材 料的制备 方法及其应用， 属于医药技 术领域。 背景技术 [0002]传统的MOF药物载体大都是在常用MOF上修饰， 从而实现靶向功能和定位。 例如将 金属有机框架材料(MOFs)MOF ‑808作为基底， 通过合成后修饰的方法将具有聚集诱导发光 特性的有机小分子4,4＇ ‑(1E， 1E)‑酰胺‑1,2‑二亚二(甲基亚基))二(2 ‑羟基苯甲酸)(HDBB) 和肿瘤靶向功能的细胞穿膜肽  Cys‑Arg‑Glu‑Lys‑Ala(CREKA)修饰到MOF ‑808材料的表面， 利用MOF材料具有高孔隙率的特点， 负载抗肿瘤药物， 实现肿瘤精准靶向输送和缓释效果。 [0003]但是， 这些药物载体常常因外部修饰基团过多而相应单方面性能基团表达效果较 差， 限制了药物载体的多功能应用的可能性。 [0004]还有， HDBB在酸性介质中， 由于HDBB含有大的疏水基 团， 较难溶解， 在酸性溶液中 分子会聚集发光。 理论上说酸性越强， HDBB的橙色荧光性越明显。 随着pH值增大， HDBB去质 子化成盐而发出绿色荧光， 但是pH增高会影响HDBB溶解性， 影响聚集发光。 即， 现有技术中， 随着pH逐渐变大， 碱性越强， HDBB的荧光性能越弱。 而人体不同部位的体液， pH值的正常值 是不同的， 比如， 动脉血的pH值是7.35 ‑7.45， 平均为7.40， 属于弱碱性。 胃液的pH值是1.0 ‑ 3.0， 尿的pH值是5.0 ‑6.0， 脑脊液的pH值是7.31 ‑7.34， 胰腺产生的胰液pH值是7.8 ‑8.0。 即 现有的HDBB无法实现在碱性环境(如动脉血、 脑脊液和胰液)中的聚集诱导发光， 从而限制 了药物载体的多功能应用的可能性。 发明内容 [0005]本发明所要解决的技术问题是， 本 发明提供一种 在一定范围内， 碱性越强， HDBB荧 光性越强的负载纳米金的具有双靶向功能和聚集 诱导发光新型MOF 复合材料的制备 方法。 [0006]同时， 本发明提供一种通过上述制备方法获得的负载纳 米金的具有双靶向功能和 聚集诱导发光新型MOF复合材 料在制备治疗脑肿瘤药物中的应用。 [0007]为解决上述 技术问题， 本发明采用的技 术方案为： [0008]一种负载纳米金的具有双靶向功能和聚集诱导发光新型MOF复合材料的制备方 法， 包括以下步骤： [0009]S01， MOF材料的制备： 称取0.80～0.90g的HDBB和0.45～0.55g的硝酸铈铵投入到 四氟乙烯反应釜内， 加入20～30mL的DMF和10～15mL甲酸溶液， 充分搅拌至溶液澄清后， 在 90～120℃恒温加热条件下反应至少24h， 待反应完成冷却 至室温后， 洗涤， 冻干， 得到黄色 固体粉末， 即MOF 材料， 待用； [0010]S02， MOF@T7@Angiopep ‑2复合材料的制备： 称取10～20mg的T7肽和  10～20mg的 Angiopep ‑2脑肽， 置于装有5～10mL的DMF的圆底烧瓶中，  80～120r/min搅拌至完全溶解说　明　书 1/7 页 3 CN 115252820 A 3