(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210932119.7 (22)申请日 2022.08.04 (71)申请人 江苏师范大学 地址 221116 江苏省徐州市铜山 新区上海 路101号 (72)发明人 石枫　张宇辰　杭青青　吴淑芳　 (74)专利代理 机构 北京淮海知识产权代理事务 所(普通合伙) 32205 专利代理师 李妮 (51)Int.Cl. C07D 405/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种轴手性异吡喃酮-吲哚衍生物及其合成 方法 (57)摘要 本发明公开了一种轴手性异吡喃酮 ‑吲哚衍 生物及其合成方法， 该衍生物的化学结构式如式 3所示； 以高酞酸酐 ‑吲哚衍生物与磺酰氯作为反 应原料加入到反应溶剂中， 加入碱性添加剂， 在 手性相转移催化剂的催化下搅拌反应， TLC跟踪 反应至完全， 过滤、 浓缩、 纯化即制得。 本发明合 成的轴手性异吡喃酮 ‑吲哚衍生物， 通过生物活 性测试， 显示该类衍生物对PC ‑3肿瘤细胞具有较 高的敏感度和很强的细胞毒活性； 采用手性相转 移催化剂， 获得极高的对映选择性。 本发明反应 条件较为常规， 反应过程温和、 简便、 成本低廉， 适宜工业化大规模生产， 拓宽了该方法的适用范 围； 用了较多种类的底物作为反应物， 获得了结 构多样的产物， 且产率及立体 选择性高。 权利要求书2页 说明书7页 CN 115057848 A 2022.09.16 CN 115057848 A 1.一种轴手性异吡喃酮 ‑吲哚衍生物， 其特 征在于， 其 化学结构式如式3所示： 式3中， R选自氢、 C1 ‑C4烷基、 C1 ‑C4烷氧基、 卤素中的一种； R1选自氢、 C1 ‑C4烷基、 芳基中 的一种； R2选自氢、 C1 ‑C4烷基、 C1 ‑C4烷氧基、 膦酰基、 卤素中的一种； R3和R4分别选自C1‑C4 烷基、 芳基、 C1 ‑C4烷基取代的芳基、 C1 ‑C4烷氧基取代的芳基、 卤素 取代的芳基中的一种。 2.一种权利要求1所述的轴手性异吡喃酮 ‑吲哚衍生物的合成方法， 其特征在于， 具体 步骤为： 以式1化合物高酞酸酐 ‑吲哚衍生物与式2化合物磺酰氯衍生物作为反应原料加入 到反应溶剂中， 加入碱性添加剂， 在手性相转移催化剂的催化下以及15℃条件下搅拌反应， TLC跟踪反应至 完全， 过滤、 浓缩、 纯化即制得式3化 合物； 其中， 式1化合物高酞酸酐 ‑吲哚衍生物、 式2化合物磺酰氯衍生物、 碱性添加剂与手性 相转移催化剂的摩尔比为1： 1.2： 1.5： 0.0 5； 所述式1化 合物高酞酸酐 ‑吲哚衍生物的结构式为 式1中， R选自氢、 C1 ‑ C4烷基、 C1 ‑C4烷氧基、 卤素中的一种； R1选自氢、 C1 ‑C4烷基、 芳基中的一种； R2选自氢、 C1 ‑C4 烷基、 C1‑C4烷氧基、 膦酰基、 卤素中的一种； 所述式2化合物磺酰氯衍生物的结构式为R4SO2CI， 式1中的R3和式2中的R4均选自C1 ‑C4 烷基、 芳基、 C1 ‑C4烷基取代的芳基、 C1 ‑C4烷氧基取代的芳基、 卤素 取代的芳基中的一种。 3.根据权利要求2所述的一种轴手性异吡喃酮 ‑吲哚衍生物的合成方法， 其特征在于， 所述手性相转移催 化剂选自式4化合物的奎宁骨架 衍生物、 式5化合物的氢化奎尼丁骨架 衍 生物、 式6化合物的奎尼丁骨架衍生物、 式7化合物的氢化辛可宁骨架衍生物、 式8化合物的 辛可宁骨架 衍生物、 式9 化合物的氢化辛可尼丁骨架 衍生物、 式10化合物的辛可尼丁骨架 衍 生物中的一种或两种； 所述式4至式10化 合物的结构式依次分别为 权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115057848 A 2式4中的R5、 式5中的R6、 式6中的 R7、 式7中的R8、 式8中的R9、 式9中的R10、 式10中的R11均选自氢、 C1 ‑C4烷基、 苄基、 C1 ‑C4烷基 取代的苄基、 卤素取代的苄基中的一种， 式4中的X、 式5中的X1、 式6中的X2、 式7中的X3、 式8中 的X4、 式9中的X5、 式10中的X6均选自卤素； 式10中的R12选自C1‑C4烷基、 苄基、 C1 ‑C4烷基取代 的苄基、 卤素 取代的苄基中的一种。 4.根据权利要求3所述的一种轴手性异吡喃酮 ‑吲哚衍生物的合成方法， 其特征在于， 所述的手 性相转移催化剂为式10 化合物， 式中R11选自苄基， R12选自2,4,6 ‑三氟苄基， X6选自 溴。 5.根据权利要求2或3中所述的一种轴手性异吡喃酮 ‑吲哚衍生物的合成方法， 其特征 在于， 所述的反应溶剂选自乙腈、 丙酮、 乙酸乙酯、 1,2 ‑二氯乙烷、 四氢呋喃、 苯、 C1 ‑C4烷基 取代苯、 卤素取代苯中的一种； 所述的反应溶剂体积与式1化合物高肽酸酐 ‑吲哚衍生物摩 尔量的比例为10 ‑40mL:1mmol。 6.根据权利要求5中所述的一种轴手性异吡喃酮 ‑吲哚衍生物的合成方法， 其特征在 于， 所述的反应溶剂为均三甲苯， 所述的反应溶剂体积与式1化合物高肽酸酐 ‑吲哚衍生物 摩尔量的比例为 40mL:1mmol。 7.根据权利要求2或3中所述的一种轴手性异吡喃酮 ‑吲哚衍生物的合成方法， 其特征 在于， 所述的碱为碳酸钠、 碳酸氢钾、 碳酸铯、 碳酸钾、 磷酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化 锂、 磷酸钠中的一种。 8.根据权利要求7中所述的一种轴手性异吡喃酮 ‑吲哚衍生物的合成方法， 其特征在 于， 所述的碱为 碳酸氢钾。 9.根据权利要求2或3中所述的一种轴手性异吡喃酮 ‑吲哚衍生物的合成方法， 其特征 在于， 所述纯化 为硅胶柱层析， 洗脱液为体积比为5： 1的石油醚/乙酸乙酯混合液。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115057848 A 3