(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211152607.2 (22)申请日 2022.09.21 (71)申请人 安徽医科 大学 地址 230032 安徽省合肥市蜀山区梅 山路 81号 (72)发明人 钱海生　蒋业春　储召友　马艳　 徐令令　王培三　王婉妮　陈泽同　 (74)专利代理 机构 安徽省合肥新 安专利代理有 限责任公司 34101 专利代理师 卢敏 (51)Int.Cl. A61K 9/00(2006.01) A61K 33/32(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 31/4164(2006.01) (54)发明名称 一种载有达卡巴嗪和锰盐的微针贴片及其 制备方法和在黑色素瘤治 疗中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种载有达卡巴嗪和锰盐的 微针贴片及其制备方法和在黑色素瘤治疗中的 应用， 该微针 贴片包括背称层和设置于背称层上 的针体阵列， 其中背称层和针体阵列皆是以可降 解聚合物的水溶液成型而成， 且在用于成型为针 体阵列的可 降解聚合物的水溶液中装载有达卡 巴嗪和锰盐。 本发明所得载药微针能够有效抑制 肿瘤的生长和转移， 有效预防肿瘤的复发， 实现 对黑色素瘤的高效杀伤。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 115317441 A 2022.11.11 CN 115317441 A 1.一种载有达卡巴嗪和锰盐的微针贴片， 其特征在于： 所述微针贴片包括背称层和设 置于背称层上的针体阵列； 所述背称层和所述针体阵列皆是以可降解聚合物的水溶液成型 而成， 且在用于成型为所述针 体阵列的可降解聚合物的水 溶液中装载有达卡巴嗪和锰盐。 2.根据权利要求1所述的载有达卡巴嗪和锰盐的微针贴片， 其特征在于： 所述锰盐为硫 酸锰、 氯化锰、 硝酸锰和乙酸锰中的至少一种。 3.根据权利要求1所述的载有达卡巴嗪和锰盐的微针贴片， 其特征在于： 在用于成型为 背称层的可降解聚合物的水 溶液中， 可降解聚合物的浓度为1 ‑2g/mL。 4.根据权利要求1所述的载有达卡巴嗪和锰盐的微针贴片， 其特征在于： 在用于成型为 所述针体阵列的可降解聚合物的水溶液中， 可降解聚合物的浓度为0.1 ‑0.2g/mL， 锰盐与可 降解聚合物的质量比为1： 2 ～10， 达卡巴嗪与锰盐的质量比为0.5～1： 1。 5.根据权利要求1所述的载有达卡巴嗪和锰盐的微针贴片， 其特征在于： 所述背称层和 所述针体阵列所用的可降解聚合物各自独立的选自透明质酸、 明胶、 聚乙烯 吡咯烷酮和聚 乙烯醇中的至少一种。 6.根据权利要求1所述的载有达卡巴嗪和锰盐的微针贴片， 其特征在于： 所述针体阵列 中各针体呈高度40 0～1000 μm、 底端直径15 0～400 μm的圆锥形。 7.一种权利要求1～6中任意一项所述载有达卡巴嗪和锰盐的微针贴片的制备方法， 其 特征在于， 包括如下步骤： 将可降解聚合物溶于去离 子水中， 获得背称层溶 液； 将可降解聚合物溶于去离子水中， 并加入达卡巴嗪和锰盐， 在室温下避光搅拌12 ‑24h， 获得针体混合液； 通过微转移模塑法， 将针体混合液填充入微针模具的针体微孔中， 去 除微孔以外的多 余部分， 再在微孔上方加入背称层溶液， 干燥、 脱膜， 即获得载有达卡巴嗪和锰盐的微针贴 片。 8.一种权利要求1～6中任意一项所述载有达卡巴嗪和锰盐的微针贴片在制备治疗黑 色素瘤并抑制转移的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115317441 A 2一种载有达卡巴嗪和锰盐的微针贴片及其制备方 法和在黑色 素瘤治疗中的应用 技术领域 [0001]本发明属于医疗器械制备技术领域， 具体涉及一种载有达卡巴嗪和锰盐的微针贴 片及其制备 方法和在黑色素瘤治疗中的应用。 背景技术 [0002]黑色素瘤(Melanom a)是由异常黑色素细胞过度增生引发的， 多发于皮肤的恶性肿 瘤， 据统计， 全球每年约有20万的黑色素瘤新增案例， 近7万人死于黑色素瘤及其相关疾病。 发病率年增长率为3％～5％， 是全球发病率增长最快的恶性肿瘤之一， 也是继血癌之后的 第二致命性癌症。 目前， 临床上针对早期黑色素瘤多采用原发灶手术切除或放射治疗， 而黑 色素瘤往往病情发展迅速且复发、 转移率极高， 恶性的黑色素瘤细胞会出现皮肤移行性病 变、 转移进淋巴结或随血液转移至肺、 肝、 脾、 脑等器官。 黑色素瘤具有较高的免疫原性， 肿 瘤细胞周围存在着丰富的免疫细胞。 免疫治疗不受肿瘤突变情况 的影响， 其治疗效果主要 取决于患者自身的免疫状态。 因此， 免疫治疗可能是治疗恶性黑色素瘤最有前景 的治疗手 段。 最近的癌症免疫治疗策略是基于调节适应性免疫反应而发展起来的。 虽然提高适应性 免疫应答具有一定的抗癌效果， 但仍不能满足临床对癌症治疗的需求， 需要一些辅助免疫 调节手段。 考虑到先天免疫 是宿主细胞防御的第一道屏障， 是通向适应性免疫的桥梁， 激活 先天免疫已成为加速肿瘤免疫 治疗的新兴策略。 [0003]在肿瘤反应中， 天然免疫系统cGAS ‑STING信号通路可激活树突状细胞(Dendritic   cells， DCs)、 肿瘤特异性CD8+T细胞和自然杀伤细胞(natural  killer cell， NK)， 以此启动 全身抗肿瘤免疫， 从而杀死癌细胞。 近年来， 有研究表明Mn2+作为激动剂可以有效促进cGAS 和STING的激活。 《免疫学》 (Immunity， 2018年， 第48卷， 第675 ‑687页)报 道了Mn2+在宿主防御 DNA病毒中起关键作用。 M n2+在病毒感染后从膜 包裹的器官中释放出来， 在细胞质中积累， 并 与cGAS直接 结合。 增强了cGAS对双 链DNA(double ‑stranded  DNA， dsDNA)及其酶活性的敏 感 性， 使cGAS能够在低浓度dsDNA存在的情况下产生cGAMP， 从而激活STING， 使机体产生I型 IFN和宿主抗病毒能力。 随着研究的深入， 《细胞研究》 (Cell  Research， 2020年， 第30卷， 第 966‑979页)报道了Mn2+还可以直接激活cGAS(完全不依赖dsDNA)， 并且Mn2+催化与Mn2+‑ dsDNA催化cGAS合成cGAMP的过程显著不同。 Mn2+‑cGAS结合导致cGAS构象发生类似于DNA ‑ cGAS结合的变化， 但催 化中心的结构明显不同， 导致cGAMP在cGAS酶催 化中心的合 成过程也 发生很大变化。 该研究进一步证明Mn2+是DNA以外的第二个cGAS激活剂。 因此， Mn2+在激活 cGAS‑STING信号通路产生抗肿瘤免疫反应中具有巨大潜力。 此外， 达卡巴嗪作为一种 烷化 剂会对肿瘤细胞的DNA产生损伤， 这与Mn2+介导的cGAS ‑STING通路有配合作用， 可以加强其 作用。 而目前临床上达卡巴嗪主要使用注射用枸橼酸达卡巴嗪， 这种达卡巴嗪需要现配现 用， 长时间放置会导 致溶液变为浅红色。说　明　书 1/5 页 3 CN 115317441 A 3