(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211030238.X (22)申请日 2022.08.26 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 (72)发明人 张黎明　傅超萍　周峻毅　孙兰芳　 沈君　段小慧　任萌　杨川　严励　 (74)专利代理 机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 4 4245 专利代理师 苏运贞 (51)Int.Cl. C08G 81/00(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 47/34(2017.01)A61K 47/36(2006.01) A61K 49/12(2006.01) A61K 49/18(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种透明质 酸接枝聚多肽两亲性聚合物胶 束及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种透明质 酸接枝聚多肽两 亲性聚合物胶束及其制备方法与应用。 本发明利 用双硫键将 透明质酸寡糖与聚多肽接枝， 制备出 一种两亲性聚合物， 这种两亲性聚合物可以在水 中自组装形成球形纳米胶束， 并实现对阿霉素的 负载； 该胶束具有明显的谷胱甘肽刺激响应释放 性能， 能够在肿瘤微环境高效释放透明质酸寡 糖， 具有靶向肿瘤细胞的效果， 且聚合物形成的 胶束能高效负载活性物质， 所释放的透明质酸寡 糖与负载的活性物质产生协同增效作用， 呈现出 更强的肿瘤细胞抑制率。 本发明制备的两亲性聚 合物胶束还可以实现对油溶性超顺磁性氧化铁 和阿霉素的同时负载， 有望应用于肿瘤成像领 域。 权利要求书2页 说明书8页 附图5页 CN 115417996 A 2022.12.02 CN 115417996 A 1.一种透明质酸接枝聚多肽两亲性聚合物的制备 方法， 其特 征在于包括如下步骤： (1)在透明质酸寡糖 中加入缩合剂活化， 之后加入胱胺二盐酸盐反应， 得到胱胺化透 明 质酸； (2)在谷氨酸酯苄酯环内酸酐中加入引发剂进行反应， 得到PBLG； (3)在步骤(2)制备的PBLG中加入三乙胺， 然后加入催化剂混匀， 再加入步骤(1)制备的 胱胺化透明质酸， 反应得到 透明质酸接枝聚多肽两亲性聚合物。 2.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于： 步骤(1)中所述的透明质酸寡糖的重复单 元与胱胺二盐酸盐的摩尔比为1： 1～8； 步骤(1)所述的透明质酸寡糖的重复单 元与缩合剂的摩尔比为1: 8～16； 步骤(1)所述的缩合剂包括 酰胺缩合剂中的至少一种。 3.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于： 步骤(2)中所述的谷氨酸酯苄酯环内酸酐与引发剂的摩尔比为5:0.1～0.3； 步骤(2)中所述的引发剂为 L‑谷氨酸。 4.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于： 步骤(3)中所述的三乙胺的加入量 为按每1g PBLG加入5 0～200 μL； 步骤(3)中所述的PBLG与催化剂的质量比为1:0.2 ～0.4； 步骤(3)中所述的PBLG与胱胺化透明质酸的质量比为1:2 ～5； 步骤(3)中所述的催化剂包括 酰胺缩合剂中的至少一种。 5.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于： 步骤(1)中所述的透明质酸寡糖为透明质酸寡糖溶 液； 步骤(1)中所述的活化的条件为活化1～3 h； 步骤(1)中所述的胱胺二盐酸盐为 胱胺二盐酸盐溶 液； 步骤(1)中所述的反应的时间为12 ～36h； 步骤(1)中所述的反应的温度为室温； 步骤(2)中所述的谷氨酸酯苄酯环内酸酐为谷氨酸酯苄酯环内酸酐溶 液； 步骤(2)中所述的反应是在保护气氛 下进行的； 步骤(2)中所述的反应的时间为2 ～4天； 步骤(2)中所述的反应的温度为室温； 步骤(3)中所述的PBLG为PBLG溶 液； 步骤(3)中所述的胱胺化透明质酸 为预先溶解于有机溶剂中的胱胺化透明质酸； 步骤(3)中所述的反应的温度为室温； 步骤(3)中所述的反应的时间为12 ～36h。 6.一种透明质酸接枝聚多肽两亲性聚合物， 其特 征在于： 通过权利要求1～5任一制备 方法制备 得到。 7.一种透明质酸接枝聚多肽两亲性聚合物胶束的制备方法， 其特征在于包括以下步 骤： 将权利要求6所述的透明质酸接枝聚多肽两亲性聚合物溶于溶剂， 透析后得到透明质 酸接枝聚多肽两亲性聚合物胶束； 所述的透明质酸接枝聚多肽两亲性聚合物与溶剂的质量/体积比(质量浓度， w/v)为权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115417996 A 20.01： 1～ 2； 所述的透析为使用截留分子量 为8000～12000的透析袋透析； 所述的透析的时间为3～5天。 8.一种肿瘤治疗药物， 其特 征在于： 是在权利要求6所述的透明质酸接枝聚多肽两亲性聚合物上负载活性成分得到的。 9.一种负载超顺磁性氧化铁的透明质酸接枝聚多肽两亲性 聚合物胶束的制备方法， 其 特征在于包括以下步骤： 将权利要求6所述的透明质酸接枝聚多肽两亲性聚合物胶束分散， 加入超顺磁性氧化 铁溶液， 超声至均匀， 透析， 过滤， 得到负载超顺磁性氧化铁的透明质酸接枝聚多肽两亲性 聚合物胶束。 10.权利要求5所述的透明质酸接枝聚多肽两亲性 聚合物及权利要求7所述的透明质酸 接枝聚多肽两亲性聚合物胶束在作为药物载体制备 药物中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115417996 A 3