(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211324350.4 (22)申请日 2022.10.27 (71)申请人 青岛国海生物制药有限公司 地址 266000 山东省青岛市城阳区凤锦路 16号 (72)发明人 孙雪燕　王静　李士广　 (74)专利代理 机构 北京维正专利代理有限公司 11508 专利代理师 张瑞雪 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/20(2006.01)A61K 47/14(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 31/57(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B02C 19/18(2006.01) (54)发明名称 一种醋酸甲地孕酮分散片及其制备方法 (57)摘要 本申请涉及药物制剂领域， 具体公开了一种 醋酸甲地孕酮分散片及其制备方法。 醋酸甲地孕 酮分散片包括以下重量份的原料： 30 ‑40份醋酸 甲地孕酮微粉、 1 ‑4份甘露醇、 3 ‑12份微晶纤维 素、 1.5‑2份滑石粉、 1 ‑1.5份十二烷基硫酸钠、 0.8‑1.6份癸酸酯、 0.3 ‑0.7份矫味剂、 0.3 ‑1.3份 聚乙烯吡咯烷酮、 0.2 ‑0.9份润滑剂； 醋酸甲地孕 酮微粉的制法如下： （1） 将醋酸甲地孕酮原粉粉 碎， 制成醋酸甲地孕酮 粉末， 加入乙醇， 混合均匀 后， 制成醋酸甲地孕酮溶液； （2） 向醋酸甲地孕酮 溶液中通入二氧化碳， 泄压， 降温， 过滤， 干燥， 制 得醋酸甲地孕酮微粉。 本申请的醋酸甲地孕酮分 散片具有溶 出度高和生物利用度高的优点。 权利要求书1页 说明书8页 CN 115531333 A 2022.12.30 CN 115531333 A 1.一种醋酸甲地孕酮分散片， 其特征在于， 包括以下重量份的原料： 30 ‑40份醋酸甲地 孕酮微粉、 1 ‑4份甘露醇、 3 ‑12份微晶纤维素、 1.5 ‑2份滑石粉、 1 ‑1.5份十二烷基硫酸钠、 0.8‑1.6份癸酸酯、 0.3 ‑0.7份矫味剂、 0.3 ‑1.3份聚乙烯吡咯烷酮、 0.2 ‑0.9份润滑剂； 所述醋酸甲地孕酮微粉由以下方法制成： （1） 将醋酸甲地孕酮原粉粉碎， 制成醋酸甲地 孕酮粉末， 加入乙醇， 混合均匀后， 制成醋酸甲地孕酮溶 液； （2） 向所述醋酸甲地孕酮溶液中通入二氧化碳， 直至压力为15 ‑20MPa， 升温至45 ‑50℃， 保压保温5 ‑8h， 泄压， 降温， 过 滤， 干燥， 制得醋酸甲地孕酮微粉。 2.根据权利要求1所述的醋酸甲地孕酮分散片， 其特征在于， 所述原料重量份如下： 35 份醋酸甲地孕酮微粉、 3份甘露醇、 9份微晶纤维素、 2份滑石粉、 1.2份十二烷基硫酸钠、 1.2 份癸酸酯、 0.7份矫味剂、 1.1份聚乙烯吡咯烷酮、 0.7份润滑剂。 3.根据权利要求1所述的醋酸甲地孕酮分散片， 其特征在于： 所述醋酸甲地孕酮溶液的 浓度为7‑9mg/mL。 4.根据权利要求1所述的醋酸甲地孕酮分散片， 其特征在于， 所述步骤 （2） 中， 通入二氧 化碳至压力为20 MPa， 升温至 50℃。 5.根据权利要求1所述的醋酸甲地孕酮分散片， 其特征在于， 所述润滑剂为硬脂酸镁； 所述矫味剂为阿斯巴甜、 甜菊苷、 香精中的一种。 6.根据权利要求1所述的醋酸甲地孕酮分散片， 其特征在于， 所述醋酸甲地孕酮微粉的 粒径为0.6 5‑0.7 μm。 7.权利要求1 ‑6任一项所述的醋酸甲地孕酮分散片的制备方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： 将醋酸甲地孕酮微粉与聚乙烯醇、 润滑剂混合均匀， 熔融挤出， 粉碎， 过筛， 制得醋酸甲 地孕酮分散体， 醋酸甲地孕酮微粉与聚乙烯醇的质量比为1:0.3 ‑0.5； 将醋酸甲地孕酮分散体、 甘露醇、 微晶纤维素、 滑石粉、 十二烷基硫酸钠、 癸酸酯、 矫味 剂、 聚乙烯吡咯烷酮混合均匀， 用乙醇做润湿剂制软材， 制粒， 干燥， 整 粒， 压片， 制得醋酸甲 地孕酮分散片。 8.根据权利要求7所述的醋酸甲地孕酮分散片的制备方法， 其特征在于， 所述醋酸甲地 孕酮微粉与聚乙烯醇 混合熔融前， 经 过以下预处理： 将硅烷偶联剂加入到乙醇溶液混合， 搅拌溶解， 制成处理液， 向其中加入二氧化硅介孔 微球， 超声10 ‑20min， 过滤， 清洗， 干燥， 制得改性 二氧化硅介孔 微球； 将醋酸甲地孕酮微粉加入到无水乙醇中， 搅拌溶解， 加入所述改性二氧化硅介孔微球， 超声并振荡5 ‑8min， 离心， 通 风干燥。 9.根据权利要求8所述的醋酸甲地孕酮分散片的制备方法， 其特征在于， 所述二氧化硅 介孔微球和醋酸甲地孕酮微粉的质量比为 （1.25 ‑1.3） :1。 10.根据权利要求7所述的醋酸甲地孕酮分散片的制备方法， 其特征在于， 所述熔融挤 出温度为90 ‑100℃， 螺杆转速为 45‑50r/min。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115531333 A 2一种醋酸甲地孕酮分散片及其制备方 法 技术领域 [0001]本申请涉及药物制剂技术领域， 更具体地说， 它涉及一种醋酸甲地孕酮分散片及 其制备方法。 背景技术 [0002]醋酸甲地孕酮， 又称为甲地孕酮醋酸酯， 分子式为C24H32O4， 相对分子量为 384.51， 是一种孕激素类药物， 主要用于治疗晚期乳腺癌和晚期子宫内膜癌， 对肾癌、 前列 腺癌和卵巢癌也有一定疗效， 并可改善晚期肿瘤患者的食 欲和恶病质。 [0003]由于醋酸甲地孕酮是一种水难溶性药物， 而且常作为口服制剂给药， 因此其晶形 和粒度是影响药物生物利用度的重药因素， 直接影响药物疗效， 目前 的醋酸甲地孕酮制剂 主要有普通片、 分散片和胶囊剂等， 所含醋酸甲地孕酮原料的粒度均为100 ‑200目， 粒度较 大， 因此溶出速度慢， 吸 收较慢， 生物利用度较低。 发明内容 [0004]为了改善醋酸甲地孕酮的溶出度， 提高生物利用度， 本申请提供一种醋酸甲地孕 酮分散片及其制备 方法。 [0005]第一方面， 本申请提供一种醋酸甲地孕酮分散片， 采用如下的技 术方案： 一种醋酸甲地孕酮分散片， 包括以下重量份的原料： 30 ‑40份醋酸 甲地孕酮微粉、 1‑4份甘露醇、 3 ‑12份微晶纤维素、 1.5 ‑2份滑石粉、 1 ‑1.5份十二烷基硫酸钠、 0.8 ‑1.6份癸 酸酯、 0.3 ‑0.7份矫味剂、 0.3 ‑1.3份聚乙烯吡咯烷酮、 0.2 ‑0.9份润滑剂； 所述醋酸甲地孕酮微粉由以下方法制成： (1)将醋酸甲地孕酮原粉粉碎， 制成醋酸 甲地孕酮粉末， 加入乙醇， 混合均匀后， 制成醋酸甲地孕酮溶 液； (2)向所述醋酸甲地孕酮溶液中通入二氧化碳， 直至压力为15 ‑20MPa， 升温至45 ‑ 50℃， 保压保温5 ‑8h， 泄压， 降温， 过 滤， 干燥， 制得醋酸甲地孕酮微粉。 [0006]通过采用上述技术方案， 醋酸甲地孕酮原粉的晶型巨大， 粒径大， 结晶程度高， 亲 水性差， 不易溶于水， 因此将醋酸甲地孕酮原粉与二氧化碳混合后， 控制压力和温度， 使二 氧化碳呈临界液态， 醋酸甲地孕酮溶液溶解二氧化碳后稀释膨胀， 逐渐达到过饱和而析出 超微细颗粒， 从而降低醋酸甲地孕酮的晶型和结 晶度， 减小粒径， 提高溶解度， 改善生物利 用度， 且超临界二氧化碳处理法对醋酸甲地孕酮的分子结构没有伤害， 安全简 便； 且采用超 临界二氧化碳法改善醋酸甲地孕酮的粒径， 以防超微粉碎 时， 粒径较小的醋酸甲地孕酮静 电作用增强， 颗粒粘聚聚集， 导致粉碎过程中原料损失较大； 并使用微晶纤维素、 甘露醇和 聚乙烯吡 咯烷酮作为崩解剂， 加速 醋酸甲地孕酮分解片的甭 解和溶解， 提高溶出速度， 癸酸 酯既具有 亲水性基团， 又含有 亲脂性基团， 具有作为表面活性剂的结构特点， 能增加溶解度 和溶出速度。 [0007]可选的， 所述原料重量份如下： 35份醋酸 甲地孕酮微粉、 3份甘露醇、 9份微晶纤维 素、 2份滑石粉、 1.2份十二烷基硫酸钠、 1.2份癸酸酯、 0.7份矫味剂、 1.1份聚乙烯吡咯烷酮、说　明　书 1/8 页 3 CN 115531333 A 3