(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210848536.3 (22)申请日 2022.07.19 (71)申请人 杭州准星医学 科技有限公司 地址 310000 浙江省杭州市下沙街道和享 科技中心 21幢421室 (72)发明人 王一飞　王运生　 (74)专利代理 机构 杭州知学知识产权代理事务 所(普通合伙) 33356 专利代理师 何红信 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/68(2017.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 38/18(2006.01) A61K 38/20(2006.01)A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 7/10(2006.01) (54)发明名称 一种针对癌性腹水的介孔二氧化硅缓释制 剂及其制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种针对癌性腹水的介孔二 氧化硅缓释制剂及其制备方法， 旨在解决现有技 术中的药物识别T细胞效果差、 药物在肿瘤微环 境中的活性维持时间短和抗肿瘤效果差的问题。 介孔二氧化硅缓释制剂， 包括介孔二氧化硅微 粒， 介孔二氧化硅微粒上装 载有细胞因子且包裹 有生物素化脂质体； 生物素化脂质体负载有T细 胞功能调节剂。 制备方法， 采用介孔二氧化硅微 粒吸附细胞因子， 制备装 载细胞因子的介孔二氧 化硅微粒； 在所述装 载细胞因子的二氧化硅微粒 表面包裹生物素化脂质体； 在生物素化脂质体表 面， 通过链霉亲和素与生物素连接T细胞功能调 节剂。 介孔二氧化硅缓释制剂识别T细胞效果好、 药物在肿瘤微环境中的活性维持时间长和抗肿 瘤效果好。 权利要求书2页 说明书8页 附图6页 CN 115154618 A 2022.10.11 CN 115154618 A 1.一种针对癌 性腹水的介孔二氧化硅缓释制 剂， 其特征在于： 包括介孔二氧化硅微粒， 所述介孔二氧化硅微粒上装载有用于调节机体进 行肿瘤免疫应答的细胞 因子； 所述介孔二 氧化硅微粒上包裹有用于提高介孔二氧化硅微粒生物相容性的生物素化脂质体； 所述生物 素化脂质体负载有 T细胞功能调节剂。 2.根据权利要求1所述的一种针对癌 性腹水的介孔二氧化硅缓释制 剂， 其特征在于： 所 述细胞因子包括IL ‑2， 所述细胞因子还包括IL ‑12、 IL‑21和TGF‑β 1中的至少一种； 所述细胞 因子混合后通过物理吸附法装载到介孔 二氧化硅微粒中； 当加入IL‑12时， 所述 IL‑2与IL‑12质量比为1:0.0 5～0.2； 当加入IL‑21时， I所述 IL‑2与IL‑21质量比为1:0.0 5～0.3； 当加入TGF ‑β 1时， 所述 IL‑2与TGF‑β 1质量比为1:0.0 5～0.25。 3.根据权利要求1所述的一种针对癌 性腹水的介孔二氧化硅缓释制 剂， 其特征在于： 所 述生物素化脂质体由POPC和Cap  PE混合制成； 所述POPC与Cap  PE的摩尔比为5 00～1100:1。 4.根据权利要求1所述的一种针对癌 性腹水的介孔二氧化硅缓释制 剂， 其特征在于： 所 述介孔二氧化硅微粒与生物素化脂质体的质量比为 1:0.8～1.2； 所述生物素化脂质体设置 一层或两层； 所述介孔二氧化硅微粒为长条形， 且长度为80 ±40μm， 宽为6 ±2.5μm， 中孔大小为5 ± 2.5nm。 5.根据权利要求1所述的一种针对癌 性腹水的介孔二氧化硅缓释制 剂， 其特征在于： 所 述T细胞功能调节剂包括抗CD3抗体， 所述T细胞功能调节剂还包括抗PD ‑1抗体、 CTLA ‑4阻断 剂、 4‑1BB激动剂和aCCR8抗体的中的至少一种； 所述T细胞功能调节剂通过链霉亲和素与生 物素的连接方式连接在生物素化脂质体表面； 按照质量比： 当加入抗P D‑1抗体时， 抗CD3抗体： 抗P D‑1抗体＝1： 0.2 ～2； 当加入CTLA ‑4阻断剂时， 抗CD3抗体： CTLA ‑4阻断剂＝1： 0.2 ～2； 当加入4‑1BB激动剂时， 抗CD3抗体： 4 ‑1BB激动剂＝1： 0.1～1； 当加入aC CR8抗体时， 抗CD3抗体： aC CR8抗体＝1： 1～ 2。 6.一种针对癌性腹水的介孔二氧化硅缓释制剂的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： S1、 采用介孔二氧化硅微粒吸附用于调节机体进行肿瘤免疫应答的细胞因子， 制备装 载细胞因子的介孔 二氧化硅微粒； S2、 在所述装载细胞因子的二氧化硅微粒表面包裹 生物素化脂质体； S3、 在生物素化脂质体表面， 通过链霉亲和素与生物素的连接方式， 连接T细胞功能调 节剂。 7.根据权利要求6所述的一种针对癌性腹水的介孔二氧化硅缓释制剂的制备方法， 其 特征在于， 所述细胞因子包括IL ‑2， 所述细胞因子还包括IL ‑12、 IL‑21和TGF‑β 1中的至少一 种； 所述细胞因子混合后通过物理吸附法装载到介孔 二氧化硅微粒中； 当加入IL‑12时， 所述 IL‑2与IL‑12质量比为1:0.0 5～0.2； 当加入IL‑21时， I所述 IL‑2与IL‑21质量比为1:0.0 5～0.3； 当加入TGF ‑β 1时， 所述 IL‑2与TGF‑β 1质量比为1:0.0 5～0.25。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115154618 A 28.根据权利要求6所述的一种针对癌性腹水的介孔二氧化硅缓释制剂的制备方法， 其 特征在于， 所述 生物素化脂质体制备 方法为： 由POPC和Cap  PE按照摩尔比为500～1100:1的比例混合， 经旋转蒸发得到脂质体薄膜， 然后添加PBS进行超声混匀， 通过物理挤压得到尺寸均一的生物素化脂质体。 9.根据权利要求6所述的一种针对癌性腹水的介孔二氧化硅缓释制剂的制备方法， 其 特征在于， 在步骤S2中， 在所述装载细胞因子的二氧化硅微粒表面包裹生物素化脂质体过 程中： 所述介孔二氧化硅微粒与生物素化脂质体按照质量比为1: 0.8～1.2的比例在室温下 混合1h， 得到表面包裹有生物素化脂质体的二氧化硅微粒。 10.根据权利要求6所述的一种针对癌 性腹水的介孔二氧化硅缓释制 剂的制备方法， 其 特征在于， 所述T细胞功能调节剂包括抗CD3抗体， 所述T细胞功能调节剂还包括抗PD ‑1抗 体、 CTLA‑4阻断剂、 4 ‑1BB激动剂和aCCR8抗体的中的至少一种； 所述T细胞功能调节剂通过 链霉亲和素与生物素的连接方式连接在生物素化脂质体表面； 按照质量比： 当加入抗P D‑1抗体时， 抗CD3抗体： 抗P D‑1抗体＝1： 0.2 ～2； 当加入CTLA ‑4阻断剂时， 抗CD3抗体： CTLA ‑4阻断剂＝1： 0.2 ～2； 当加入4‑1BB激动剂时， 抗CD3抗体： 4 ‑1BB激动剂＝1： 0.1～1； 当加入aC CR8抗体时， 抗CD3抗体： aC CR8抗体＝1： 1～ 2。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115154618 A 3