(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210883976.2 (22)申请日 2022.07.26 (71)申请人 中国科学院新疆理化 技术研究所 地址 830011 新疆维吾尔自治区乌鲁 木齐 市北京南路40号附1号 (72)发明人 阿吉艾克拜尔·艾萨　 祖克拉·肉孜　聂礼飞　 胡尔西地·博扎罗夫 　赵江瑜　 (74)专利代理 机构 乌鲁木齐中科新兴专利事务 所(普通合伙) 65106 专利代理师 张莉 (51)Int.Cl. C07D 471/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种间甲基苄叉四氢吡唑[3,4-D]吡啶[1, 2-A]嘧啶酮化 合物B及其用途 (57)摘要 本发明涉及一种间甲基苄叉四氢吡唑[3,4 ‑ d]吡啶[1,2 ‑a]嘧啶酮化合物B及其用途， 该化合 物以1‑甲基‑5氨基‑4吡唑甲酸乙酯为初始原料， 在三氯氧磷作用下和 戊内酰胺反应成环得1 ‑甲 基四氢吡唑[3,4 ‑d]吡啶[1,2 ‑a]嘧啶‑4(1H)‑酮 （A） ， 接着在乙醇氢氧化钠条件下和3 ‑甲基苯甲 醛反应生成( E)‑1‑甲基‑9‑(3‑甲基苄叉) ‑6,7, 8,9‑四氢吡唑[3,4 ‑d]吡啶[1,2 ‑a]嘧啶酮类化 合物 （B） 。 该化合物B在体外细胞试验中对16种人 类肿瘤细胞系列为结肠癌HCT ‑115、 HCT‑8、 Caco‑ 2、 HT‑29、 HCT‑116， 乳腺癌MDA ‑MB‑231、 MCF‑7、 T47‑D， 肝癌HepG ‑2、 Huh‑7、 Hep3‑B， 胃癌HGC ‑27， 宫颈癌HeLa， 子宫内膜癌ISK， 肺癌A 549和前列腺 癌细胞PC ‑3表现出很好的增殖抑制作用。 半抑制 率 （IC50值） 0.01 ‑5.3μM之间。 其中， 对HeLa和 HGC‑27细胞的抑制活性最突出， 半抑制率 （IC50 值） 分别为0.032μM （HeLa） 和0.016μM （HGC ‑27） 。 权利要求书1页 说明书12页 附图6页 CN 115141200 A 2022.10.04 CN 115141200 A 1.一种间甲基苄叉四氢吡唑[3,4 ‑D]吡啶[1,2 ‑A]嘧啶酮的化合物B， 其特征在于该化 合物B的结构式( Ⅰ)为： 其中： 化合物B名称为(E) ‑1‑甲基‑9‑(3‑甲基苄叉) ‑6,7,8,9‑四氢吡唑[3,4 ‑d]吡啶[1,2 ‑a] 嘧啶‑4(1H)‑酮。 2.根据权利要求1所述的化合物B在制备抑制人结肠癌细胞株HCT ‑115、 HCT‑8、 Caco‑2， HT‑29， HCT‑116增长的抗肿瘤药物中的用途。 3.根据权利要求1所述的化合物B在制备抑制人乳腺癌细胞株MDA ‑MB‑231、 MCF‑7、 T47‑ D增长的抗肿瘤药物中的用途。 4.根据权利要求1所述的化合物B在制备抑制人肝癌细胞株HepG ‑2、 Huh‑7、 Hep3‑B增长 的抗肿瘤药物中的用途。 5.根据权利要求1所述的化合物B在制备抑制人胃癌细胞株HGC ‑27增长的抗肿瘤药物 中的用途。 6.根据权利 要求1所述的化合物B在制备抑制人宫颈癌HeLa和子宫内膜癌ISK细胞株增 长的抗肿瘤药物中的用途。 7.根据权利要求1所述的化合物B在制备抑制人肺癌A549细胞株增长的抗肿瘤药物中 的用途。 8.根据权利要求1所述的化合物B在制备抑制人前列腺癌细胞PC ‑3细胞株增长的抗肿 瘤药物中的用途。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115141200 A 2一种间甲 基苄叉四 氢吡唑[3,4 ‑D]吡啶[1,2 ‑A]嘧啶酮化合物 B及其用途 技术领域 [0001]本发明涉及一种间甲基苄叉四氢吡唑[3,4 ‑d]吡啶[1,2 ‑a]嘧啶酮化合物B及其用 途。 背景技术 [0002]癌症是发病率和死 亡率最高的疾病之一， [0003]当前全球癌症负担仍在持续增长， 可见， 肿瘤防治形势日趋严峻， 如何有效治疗肿 瘤已经成为当务之急。 [0004]目前， 治疗癌症的手段大致分为四类： 手术治疗、 放射治疗、 化学治疗和免疫治疗 等。 其中， 化学治疗 是将药物通过血液循环到达病灶部位抑制癌细胞的增长， 目前仍是治疗 癌症的重要 方法之一。 传统的化学治疗虽然 取得一定的治疗效果， 但仍存在 疗效差、 预后不 良、 毒副作用严重且易产生 耐药性等缺点。 因此， 探索高效且安全的抗肿瘤药物在较长一段 时间内仍将是 该领域研究的重点。 [0005]抗肿瘤药物的研究始于20世纪40年代， 迄今已有70年历史。 目前传统细胞毒性药 物(如紫杉 醇、 多西他赛)仍然 是肿瘤药物治疗的主体， 其主要不 足是对实体瘤 疗效欠佳、 副 作用较大。 肿瘤药物研发的焦点逐渐从传统细胞毒药物转向基于分子机制的新型靶向药 物， 分子靶向治疗肿瘤 在临床上 取得了显著的疗效。 [0006]因此， 研发针对分子靶点的高效、 低毒的新型抗肿瘤药物是肿瘤治疗迫切解决的 关键科技问题， 也必将带来巨大的社会效益和经济效益。 [0007]以哌啶和嘧啶为代表的杂环类化合物， 在医学领域上早就被人们所熟知， 并且在 美国FDA 橙皮书中列出的所有小分子药物中最具有代表性的饱和杂环体系(Taylor等.， 2014)。 [0008]杂环类化合物以其灵活多变的结构和高活性低 毒性特征， 与未来医药和农药发展 的要求相适应， 为杂环类新药研发打下基础。 在杂环化合物中嘧啶类杂环化合物具有多种 生物活性， 如抗癌、 抗病毒、 抗菌等。 [0009]到目前为止， 已有147种嘧啶类杂环化合物处于不同的临床阶段， 57种嘧啶类杂环 化合物已被FDA批准临床治疗各种疾病， 其中22种嘧啶类杂环化合物药物已用于治疗不同 的癌症。 最近wang等人报道了FDA批准的22种嘧啶类杂环化合物的合 成途径和抗肿瘤活性， 其中含有喹唑啉片段药物有： 吉非替尼(Gefitinib)、 厄洛替尼(Erlotinib)、 阿法替尼 (Afatinib)、 达 克替尼(Dacomitinib)、 妥 卡替尼(Tucatinib)、 拉帕替尼(Lapatinib)； 含有 噻吩基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 吡唑基和吡啶嘧啶片段的药物有： 奥莫替尼(Olmutinib)、 瑞博西尼(Ribociclib)、 伊布替尼(Ibutinib)、 杜韦利西布(Duvelisib)和帕博西尼 (Palbocicl ib)， (Wang等.,2021)。 [0010]吡唑并[3,4 ‑d]嘧啶环是一类重要的杂环化合物， 可以作为一种具有多种药理活 性的骨架。 吡唑并嘧啶酮是由吡唑环与酮而成， 其结构主要包含如吡唑[5,1 ‑b]嘧啶说　明　书 1/12 页 3 CN 115141200 A 3