(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211331994.6 (22)申请日 2022.10.28 (71)申请人 宁夏医科大学 地址 750004 宁夏回族自治区银川市 兴庆 区胜利南 街1160号 (72)发明人 汪静　马小霞　刘达　王柯　 (74)专利代理 机构 北京盛询知识产权代理有限 公司 11901 专利代理师 相黎超 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 31/395(2006.01)A61K 31/445(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 15/14(2006.01) (54)发明名称 一种阻断C XCR4/PD-L1双信号的三药共递送 纳米体系及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种阻断C XCR4/PD‑L1双信号 的三药共递送纳米体系及其制备方法和应用， 属 于肿瘤治疗领域。 上述制备方法包括以下步骤： (1)将酸响应性嵌段共聚物载体与肿瘤化疗药 物、 CXCR4拮抗剂以及PD ‑1/PD‑L1小分子抑制剂 涡旋混合至 溶解， 构成油相； (2)将聚乙烯醇置于 水中， 加热至溶解构成水相； (3)将所述油相与所 述水相在冰浴条件下超声乳化， 得到乳液； (4)将 所述乳液离心、 弃沉淀， 得到纳米体系。 通过上述 制备方法得到的三药共递送纳米体系， 经实验验 证发现， 在治疗三阴性乳 腺癌过程中能够实现避 免对趋化正常细胞归巢的损害以及产生免疫系 统的副作用， 增强三阴性乳腺癌的免疫治疗效 果。 权利要求书1页 说明书12页 附图7页 CN 115487146 A 2022.12.20 CN 115487146 A 1.一种阻断CXCR4/PD ‑L1双信号的三药共递送纳米体系的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤： (1)将酸响应性嵌段共聚物载体与肿瘤化疗药物、 CXCR4拮抗剂以及PD ‑1/PD‑L1小分子 抑制剂涡旋混合至溶解， 构成油相； (2)将聚乙烯醇置 于水中， 加热至溶解构成水相； (3)将所述油相与所述水相在冰浴条件下超声乳化， 得到 乳液； (4)将所述乳液离心、 弃沉淀， 得到纳米 体系。 2.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述酸响应性嵌段共聚物载 体包括PEG ‑hdy‑PLGA， 所述肿瘤化疗药物包括紫杉醇， 所述CXCR4拮抗剂包括AMD  3100， 所 述PD‑1/PD‑L1小分子抑制剂包括BMS ‑1。 3.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述PEG ‑hdy‑PLGA、 紫杉醇、 AMD  3100和 BMS‑1的质量比为5:1:1:1。 4.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述聚乙烯醇与水的质量体 积比为1g： 10 0mL。 5.权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)中， 所述油相和水相的体积比为1: 9； 超声乳化条件为： 超声强度6 5％， 超声时间8mi n。 6.一种阻断CXCR4/PD ‑L1双信号的三药共递送纳米体系， 其特征在于， 利用权利要求1 ‑ 5任一项所述的制备 方法制备 得到。 7.权利要求6所述的纳米 体系在制备抑制三阴性乳腺癌生长与转移的药物中的应用。 8.如权利要求6所述的纳米体系在制备增强三阴性乳腺癌免疫治疗效果的药物中的应 用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115487146 A 2一种阻断CXCR4/PD ‑L1双信号的三药共递 送纳米体系及其制 备方法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及肿瘤治疗领域， 特别是涉及一种阻断CXCR4/PD ‑L1双信号的三药共递 送纳米体系及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]三阴性乳腺癌(Triple ‑Negative  Breast Cancer,TNBC)属于一种临床高危乳腺 癌病理亚型， 多发生于年轻女性， 以侵袭性强、 易发生内脏转移、 预后差和总生存期短为主 要临床表现。 目前TNBC的系统治疗仍以化疗为主， 患者5年生存率不足30％。 近年以程序性 细胞死亡蛋白1(PD ‑1)及其配体(PD ‑L1)为靶点的免疫治疗， 为三阴性乳腺癌患者带来新希 望， PD‑L1阻断剂免疫治疗和化疗联合应用能够将三阴性乳腺癌患者生存期延 长达十个月， 死亡或癌症进展的风险降低近40％。 然而， 实体瘤内免疫抑制微环境仍然限制此免疫疗法 的有效性， 瘤内免疫抑制性细胞阻止活化的T细胞浸润至肿瘤内部 。 [0003]趋化因子受体4(CXCR4)是基质细胞衍生因子 ‑1(SDF‑1)的特异受体， SDF ‑1/CXCR4 生物学轴参与造血细胞生成、 白细胞迁移和归巢以及恶性肿瘤侵袭转移 等生理、 病理过程。 研究显示， 缺氧酸性微环境中三阴性乳腺癌组织高表达的CXCR4分子， 可招募包括调节性T 细胞在内的免疫抑制相关细胞至肿瘤内。 目前， 通过阻断CXCR4 或PD‑1/PD‑L1信号通路减少 肿瘤的免疫逃逸已经取得一定效果， 但是仍然存在难以精准靶向、 三阴性乳腺癌治疗效果 受限等问题。 [0004]纳米递药体系在肿瘤精准化治疗中占据重要地位， 其不仅可以同时递送多种药物 联合治疗恶性肿瘤， 而且能够依据肿瘤微环境特征在不同作用部位有序、 可控释放药物。 因 此， 提供一种能够高效精准递送肿瘤治疗药物， 提高三阴性乳腺癌治疗效果的纳米递送体 系非常关键。 发明内容 [0005]本发明的目的是提供一种阻断CXC R4/PD‑L1双信号的三药共递送纳米体系 及其制 备方法和应用， 以解决上述现有技术存在的问题， 通过将分子靶向治疗、 免疫检查点阻断疗 法与化疗整合于一体， 增强了三阴性乳腺癌的治疗效果。 [0006]为实现上述目的， 本发明提供了如下 方案： [0007]本发明提供一种阻断CXCR4/PD ‑L1双信号的三药共递送纳米体系的制备方法， 包 括以下步骤： [0008](1)将酸响应性嵌段共聚物 载体与肿瘤化疗药物、 CXCR4拮抗剂以及PD ‑1/PD‑L1小 分子抑制剂涡旋混合至溶解， 构成油相； [0009](2)将聚乙烯醇置 于水中， 加热至溶解构成水相； [0010](3)将所述油相与所述水相在冰浴条件下超声乳化， 得到 乳液； [0011](4)将所述乳液离心、 弃沉淀， 得到纳米 体系。说　明　书 1/12 页 3 CN 115487146 A 3