(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210982681.0 (22)申请日 2022.08.16 (71)申请人 山东大学 地址 266237 山东省青岛市 即墨滨海路72 号 (72)发明人 谭海宁　孙凤　王洁　李妍　 侯慧文　唐雯　卢鲁　符家爱　 高迪迪　刘增美　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 王磊 (51)Int.Cl. A61K 47/68(2017.01) A61K 38/07(2006.01) A61K 47/65(2017.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种阿特珠单抗-MMAD结合物及其制备方法 与应用 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 涉及一种阿 特珠单抗 ‑MMAD结合物及其制备方法与应用。 以 阿特珠单抗作为抗体， 以含马来酰亚胺的二肽类 化合物作为连接子， 以MMAD作为细胞毒素， 所述 抗体通过连接子将细胞毒素连接， 所述连接子的 化学结构式为： 所述MMAD的化学 结构式为： 本发明将阿特珠 单抗与MMAD偶联， 通过提高MMAD靶向性和免疫系 统杀伤性， 来高效准确的抑制肿瘤细胞。 结果表 明， 该抗体偶联药物可以有效杀伤高表达PD ‑L1的肿瘤细胞， 抑制活性随着PD ‑L1表达量的降低 而下降， 较MMAD具有更好的的选择性， 具有良好 的应用前 景。 权利要求书3页 说明书7页 附图1页 CN 115364238 A 2022.11.22 CN 115364238 A 1.一种阿特珠单抗 ‑MMAD结合物， 其特征是， 以阿特珠单抗作为抗体， 以含马来酰亚胺 的二肽类化合物作为连接子， 以MMAD作为细胞毒素， 所述抗体通过连接子将细胞毒 素连接， 所述连接 子的化学 结构式为： 所述MMAD的化学 结构式为： 2.如权利要求1所述的阿特珠单抗 ‑MMAD结合物， 其特征是， 连接子中的羟基与MMAD中 的仲胺基通过 形成 连接； 或， 阿特珠单抗与连接 子通过形成硫醚键连接 。 3.如权利要求1所述的阿特 珠单抗‑MMAD结合物， 其特 征是， 化学结构式如下： 其中， mAb为阿特 珠单抗， n为1～8； 优选地， n的平均值 为3.6。 4.一种阿特 珠单抗‑MMAD结合物的制备 方法， 其特 征是， 包括以下步骤： 以二(对硝基苯基)碳酸酯作为偶联剂， 将连接子与MMAD连接， 获得连接子 ‑MMAD偶联 物； 采用硫醇还原剂对阿特珠单抗还原处理， 使阿特珠单抗产生巯基， 将带有巯基的阿特 珠单抗与连接 子‑MMAD偶联物进行加成反应， 即得； 所述连接 子的化学 结构式为：权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115364238 A 2所述MMAD的化学 结构式为： 5.如权利要求4所述的阿特珠单抗 ‑MMAD结合物的制备方法， 其特征是， 所述连接子 ‑ MMAD偶联物的化学 结构如下 所示： 优选地， 其过程为： 将连接子溶解， 加入二(对硝 基苯基)碳酸酯和N,N ‑二异丙基乙胺在 室温条件 下进行反应获得中间体化合物； 将中间体化合物溶解， 加入1 ‑羟基苯并三唑、 MMAD 和N,N‑二异丙基乙胺在室温条件下进行反应， 即得； 或， 阿特珠单抗与连接子 ‑MMAD偶联物制成阿特珠单抗 ‑MMAD结合物的过程为： 阿特珠 单抗的溶 液中添加TC EP进行孵 育， 然后置 于冰上， 加入连接 子‑MMAD偶联物进行反应， 即得。 6.一种连接 子‑MMAD偶联物， 其特 征是， 其化学结构式如下 所示： 7.一种药物制剂， 包括活性成分及药学上可接受 的载体， 其特征是， 所述活性成分为上 述阿特珠单抗‑MMAD结合物。 8.如权利要求7所述的药物制剂， 其特征是， 所述的药学上可接受的载体为水、 生理盐 水或缓冲溶液。 9.一种权利 要求1～3任一所述的阿特珠单抗 ‑MMAD结合物或权利 要求7或8所述的药物 制剂在制备肿瘤 细胞活性抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。 10.如权利要求9所述的应用， 其特征是， 所述肿瘤细胞为MC38、 MDA ‑MB‑231、 A431、 U ‑权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115364238 A 3