(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210939048.3 (22)申请日 2022.08.05 (71)申请人 天津大学 地址 300000 天津市南 开区卫津路9 2号 (72)发明人 龚俊波　屈海彬　吴送姑　侯宝红　 (74)专利代理 机构 天津企兴智财知识产权代理 有限公司 12 226 专利代理师 石倩倩 (51)Int.Cl. C07D 213/82(2006.01) C07D 401/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/455(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) (54)发明名称 一种阿西替尼-烟酰胺共晶及其制备方法和 应用 (57)摘要 本发明提供了一种阿西替尼共晶及其制备 方法， 所述阿西替尼共晶是由阿西替尼与烟酰胺 按照摩尔比1:1结合形 成； 使用Cu ‑kα辐射， 阿西 替尼共晶X射线粉末衍射谱具有明显区别于阿西 替尼和烟酰胺的尖锐新衍射峰； 晶体学参数为： 三斜晶系， 空间群为P ‑1； 晶胞参数为： α＝ 101.866(5) °， β＝94.807(4) °， γ＝101.579 (4)°本发明所述的共晶显著地改善阿西替尼的 溶解度， 稳定性， 堆密度， 休止角， 压片裂片率， 片 剂硬度和粘冲性。 本发明工艺简单， 适合制药工 业大规模生产。 权利要求书2页 说明书10页 附图3页 CN 115417812 A 2022.12.02 CN 115417812 A 1.一种阿西替尼 ‑烟酰胺共晶， 其特征在于， 所述阿西替尼 ‑烟酰胺共晶是由阿西替尼 与烟酰胺按照摩尔比1:1结合形成； 所述阿西替尼 ‑烟酰胺共晶的基本结构单元由一个阿西替尼分子和一个烟酰胺分子构 成； 晶胞参数包括； α ＝101.866(5) °， β ＝94.807(4) °， γ＝101.579(4) °， Z＝2， 三 斜晶系， P ‑1。 2.根据权利要求1所述的阿西替尼 ‑烟酰胺共 晶， 其特征在于， 使用Cu ‑kα辐射， 所述阿 西替尼‑烟酰胺共晶的X射线粉末衍射谱具有明显区别于阿西替尼和烟酰胺的尖锐新衍射 峰； 优选地， 所述阿西替尼 ‑烟酰胺共晶的X射线衍射图谱， 以衍射角2θ表示为： 在5.9 °、 7.9°、 8.7°、 11.9°、 12.7°、 13.9°、 15.8°、 18.0°、 21.4°、 22.4°、 23.4°、 23.9°、 25.1°、 25.8°、 28.0°、 28.9°、 31.0°和31.7°处各有特 征衍射峰， 其中每 个衍射峰的处的误差为 ±0.2°； 优选地， 所述阿西替尼 ‑烟酰胺共晶， 使用差式扫描量热法测定DSC曲线进行测试时， 所 得共晶体存在一个吸热峰， 对应的温度是175.21～186.45℃， 其峰值 为183.24℃。 3.根据权利要求1所述的阿西替尼 ‑烟酰胺共晶， 其特征在于， 所述阿西替尼 ‑烟酰胺共 晶的傅里叶固体红外测试中， 在3145.7cm‑1、 3112.7cm‑1、 3044.7cm‑1、 2972.6cm‑1、 2916.3cm ‑1、 2903.5cm‑1、 2840.6cm‑1、 2784.9cm‑1、 1694.5cm‑1、 1630.5cm‑1、 1585.2cm‑1和1560.5cm‑1波 长处有吸 收峰， 其中， 每 个吸收峰处的误差范围为 ±2cm‑1。 4.根据权利要求1 ‑3任一项所述的阿西替尼 ‑烟酰胺共晶的制备方法， 其特征在于， 所 述制备方法包括悬浮结晶法和研磨结晶法。 5.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述悬浮结晶法包括： 将阿西替尼原料和烟酰胺按照摩尔比为1:1～3置于有机溶剂中， 20 ‑50℃悬浮结晶18 ‑ 48h， 得到所述阿西替尼 ‑烟酰胺共晶。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述阿西替尼原料包括阿西替尼晶型 Ⅰ、 晶型IV、 晶型 Ⅵ、 晶型XXV、 晶型XLI、 阿西替尼乙醇溶剂化物、 阿西替尼水合物、 阿西替尼 异丙醇溶剂化物、 阿西替尼丙酮溶剂化物、 阿西替尼乙腈溶剂化物、 阿西替尼乙酸乙酯溶剂 化物、 阿西替尼二甲基亚砜 溶剂化物、 阿西替尼N,N ‑二甲基甲酰胺溶剂化物、 阿西替尼N ‑甲 基吡咯烷酮溶剂化物或阿西替尼四氢呋喃溶剂化物中的任意 一种或至少两种的组合； 优选地， 有机溶剂包括C1 ‑C6醇类溶剂、 苯类溶剂、 醚类溶剂、 腈类溶剂、 酯类溶剂、 酰胺 类溶剂或C 3‑C6酮类溶剂中的任意 一种或至少两种的组合； 优选地， 所述有机溶剂包括甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 正戊醇、 正己 醇、 甲苯、 苯、 乙醚、 苯甲醚、 乙腈、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸正丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 甲酰胺、 N,N ‑二甲基甲酰胺、 丙酮、 丁酮、 甲基异丁基酮或环己酮中的任意一种或至少两种 的组合； 优选地， 所述制备方法还包括将悬浮结晶后得到的混合物依次进行固液分离以及干 燥； 优选地， 所述固液分离的方式包括过 滤； 优选地， 所述干燥的温度为 40‑50℃， 干燥的时间为12 ‑24h。 7.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述研磨结晶法包括：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115417812 A 2将阿西替尼原料和烟酰胺按照摩尔比为1:1～1.5滴加到有机溶剂中， 球磨， 得到所述 阿西替尼 ‑烟酰胺共晶。 8.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于， 所述阿西替尼原料包括阿西替尼晶型 Ⅰ、 晶型IV、 晶型 Ⅵ、 晶型XXV、 晶型XLI、 阿西替尼乙醇溶剂化物、 阿西替尼水合物、 阿西替尼 异丙醇溶剂化物、 阿西替尼丙酮溶剂化物、 阿西替尼乙腈溶剂化物、 阿西替尼乙酸乙酯溶剂 化物、 阿西替尼二甲基亚砜 溶剂化物、 阿西替尼N,N ‑二甲基甲酰胺溶剂化物、 阿西替尼N ‑甲 基吡咯烷酮溶剂化物或阿西替尼四氢呋喃溶剂化物中的任意 一种或至少两种的组合； 优选地， 以阿西替尼原料和烟酰胺质量之和的添加量计， 所述有机溶剂的添加量为 0.05‑0.1mL/g； 优选地， 有机溶剂包括C1 ‑C6醇类溶剂、 苯类溶剂、 醚类溶剂、 腈类溶剂、 酯类溶剂、 酰胺 类溶剂或C 3‑C6酮类溶剂中的任意 一种或至少两种的组合； 优选地， 所述有机溶剂包括甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 正戊醇、 正己 醇、 甲苯、 苯、 乙醚、 苯甲醚、 乙腈、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸正丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 甲酰胺、 N,N ‑二甲基甲酰胺、 丙酮、 丁酮、 甲基异丁基酮或环己酮中的任意一种或至少两种 的组合； 优选地， 所述制备 方法还包括将球磨后得到的混合物进行干燥12 ‑24h。 9.根据权利要求1 ‑3任一项所述的阿西替尼 ‑烟酰胺共晶作为活性成分在制备抗肿瘤/ 预防肿瘤药物中的应用。 10.一种药物制剂， 其特征在于， 所述药物制剂包括权利要求1 ‑3任一项所述的阿西替 尼‑烟酰胺共晶以及药 学上可接受的辅料和/或载体。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115417812 A 3