(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211190968.6 (22)申请日 2022.09.28 (71)申请人 山东大学 地址 250012 山东省济南市历下区文化西 路44号 (72)发明人 范培红　邢文兰　娄红祥　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 李筝 (51)Int.Cl. C07D 493/22(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种雷公藤内酯醇衍生物及其在肿瘤靶向 治疗领域的应用 (57)摘要 本发明涉及一种雷公藤内酯醇衍生物及其 在肿瘤靶向治疗 领域的应用。 本发 明提供了一种 式I所示的雷公藤内酯醇衍 生物， 本发明所述的雷 公藤内酯醇衍生物在保留了雷公藤内酯醇对肺 癌细胞较强的杀伤作用的同时， 减小了对正常肺 部细胞的毒副作用， 具有作为抗肿瘤药物的开发 前景。 权利要求书3页 说明书12页 附图4页 CN 115504991 A 2022.12.23 CN 115504991 A 1.一种雷公藤内酯醇衍生物， 其特征在于， 所述衍生物选自式I所示化合物或其药学上 可接受的盐或酯或溶剂化物， 所述式I结构如下： 其中， n为4‑10的整数。 2.如权利要求1所述雷公藤内酯醇衍生物， 其特征在于， 所述雷公藤内酯醇衍生物具体 选自以下 结构： 3.权利要求1或2所述雷公藤内酯醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法包 括如下步骤： 以雷公藤内酯醇TP为起始原料， 在其C ‑14β‑OH上通过酯化反应得到中间体化权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115504991 A 2合物， 然后中间体化合物与F16发生 成盐反应， 得到式 Ⅰ所示的雷公藤内酯醇衍生物； 其合成 路线如下： 4.如权利要求3所述雷公藤内酯醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 反应步骤(1)所示 的酯化反应中， 还需要加入缩合剂及催 化剂： 所述缩合剂选自EDCI,DCC,NDIC中的一种或几 种的组合； 所述催化剂选自DMAP， TEA和DIPEA中的一种或几种的组合。 所述酯化反应的溶剂选自二氯甲烷， 三氯甲烷， N,N ‑二甲基甲酰胺中的一种或几种的 组合。 5.如权利要求3所述雷公藤内酯醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 反应步骤(2)所示 的成盐反应中， 反应溶剂选自正 丁醇， 乙腈， N,N ‑二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合； 或上述反应步骤(2)的反应条件如 下： 80～90℃加热回流， 可通过薄层色谱检测等方式 确定反应结束。 6.如权利要求3 ‑5任一项所述雷公藤内酯醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述制备 方法具体步骤如下： 以雷公藤内酯醇为起始原料， 以EDCI/DMAP为缩合剂和催化剂， 在二氯 甲烷溶剂体系中与溴化酸在室温下发生成酯反应， 检测反应完成后分离得到白色固体化合 物， 即中间体； 将中间体与F16加入乙腈溶剂体系 中， 82～86℃下加热回流， 检测反应结束 后， 得到式I所示结构的衍生物； 其中， 雷公藤 内酯醇、 EDCI、 DMAP、 溴化酸、 二氯甲烷的加入 量之比为1mol： 4mol： 2mol： 3 ‑5mol： 150 ‑200mL； 中间体化合物、 F16和乙腈加入量之比为 1mol： 3mol： 150‑200mL。 7.一种药物组合物， 其特征在于， 所述组合物中包括权利要求1或2所述雷公藤内酯醇 衍生物。 8.如权利要求7所述药物组合物， 其特征在于， 以药物组合物的总质量计， 所述衍生物 的含量选自0.01～99％、 0.1～70％、 1～30％、 0.01～0.05％、 0.05～0.1％、 0.1～0.3％、 0.3～0.5％、 0.5～1％、 1～3％、 3～5％、 5～10％、 10～20％、 20～30％、 30～50％、 50～ 70％、 或70～99％； 所述药物组合物的受试者为哺乳动物， 包括但 不限于大鼠、 小鼠、 兔、 猴、 狗或人； 或， 所述药物组合物中， 还包括药学上所必须的辅料， 具体为包括但不限于缓冲剂、 抗 氧化剂、 防腐 剂、 杀菌剂、 亲水性聚合物、 氨基酸单糖、 二糖和其它碳水化合物、 螯合剂、 张力 调节剂、 表面活性剂、 成盐抗衡离 子、 金属复合物和/或非离 子表面活性剂。 9.权利要求1或2所述雷公藤内酯醇衍生物、 权利要求7或8所述药物 组合物在制备抗肿 瘤药物中的应用， 其特征在于， 所述肿瘤为包括但不限于皮肤癌、 头颈癌、 肺癌、 食道癌、 宫 颈癌、 子宫癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 肾癌、 输尿管癌、 膀胱癌、 咽鳞状细胞癌、 基底细胞癌或黑色 素瘤、 舌癌、 咽鳞状细胞癌、 恶性淋巴瘤、 喉鳞状细胞癌， 肺鳞状细胞、 小细胞癌、 食道鳞状细 胞癌、 宫颈癌、 脑胶质瘤中的一种。权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115504991 A 3