(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211076229.4 (22)申请日 2022.09.02 (71)申请人 北京化工大 学 地址 100029 北京市朝阳区北三环东路15 号 (72)发明人 喻长远　李函容　李一帆　柳朝永　 (74)专利代理 机构 北京思海天达知识产权代理 有限公司 1 1203 专利代理师 张立改 (51)Int.Cl. C07J 63/00(2006.01) A61K 31/56(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种雷公藤红素金属络合物的制备方法和 应用 (57)摘要 一种雷公藤红素金属络合物的制备方法和 应用， 属于雷公藤红素衍生物改造领域。 本发明 将铁盐的溶液加入到雷公藤红素的溶液中， 充分 混匀， 静置5min， 得到CEL ‑Fe络合物。 合成的雷 公 藤红素铁络合物， 具有ATP响应可解离的性质及 合成、 纯化方案简单易行的优势。 金属离子占据 了雷公藤红素与靶标蛋白的结合位点， 从而有效 降低了生理毒性， 同时络合状态可被肿瘤部位高 浓度的ATP竞争性解除， 有助于增强对肿瘤细胞 的选择性杀伤， 从而成为一种有潜力的雷公藤红 素前药策略。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 115368430 A 2022.11.22 CN 115368430 A 1.一种雷公藤红素铁 络合物CEL‑Fe的制备方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)将雷公藤红素((2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR) ‑10‑hydro xy‑2,4a,6a,9,12b, 14a‑hexamethyl ‑11‑oxo‑1 ,2 ,3 ,4 ,4a ,5 ,6 ,6a ,11 ,12b,13 ,14 ,14a ,14b ‑ tetradecahydropic ene‑2‑carboxylic  acid)加入反应器中， 并用有机 溶剂溶解， 得到 溶液 A； (2)将铁盐溶解于溶剂中， 得到溶 液B； (3)将B溶 液加入到A溶 液中， 充分 混匀， 静置 5min， 得到CEL‑Fe络合物。 2.按照权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(1)所用的有机溶剂包括但不限于二 氯甲烷、 甲醇、 二甲基亚砜、 乙醇、 丙酮、 氯仿等能溶解雷公藤红素的有机溶剂； 溶解过程在室温下进行， 可以通过磁力搅拌、 涡旋、 超声等加快 溶解。 3.按照权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(2)所用的含铁盐包括但不限于： 二价 亚铁和三 价铁的盐酸、 硫酸、 硝酸盐及其结晶水合物中的一种或几种。 4.按照权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(2)所用的溶剂包括双蒸水、 甲醇、 乙 醇、 二甲基亚砜等能溶解含铁盐的极性溶剂； 溶解过程在室温下进行， 可以通过磁力搅拌、 涡旋、 超声等加快 溶解。 按照权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(3)中若步骤(1)中使用的有机溶剂如与 (2)中溶剂不互溶， 分层后通过分液操作先分离出含有CEL ‑Fe络合物的有机物层， 然后进 行 干燥并进行旋蒸 去除有机溶剂， 充分避光干燥收集得到 CEL‑Fe络合物粉末； 若步骤(1)中使用的有机溶剂如与(2)中溶剂互溶， 则加入双蒸水进行分层， 通过分液 操作先分离出含有CEL ‑Fe络合物的有机物层， 然后进行干燥并进行旋蒸去除有机溶剂， 充 分避光干燥收集得到 CEL‑Fe络合物粉末。 5.按照权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(3)溶液A和溶液B中铁离子与雷公藤 红素的摩尔比为1:1以上， 优选2:1， 保证金属过量。 6.按照权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(3)为提高络合物纯度， 可以采用加入 双蒸水进行分层分离 重复2‑3次。 7.按照权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(3)干燥采用的除水剂包括但不限于： 无水硫酸钠、 无水氯化钙等； 步骤(3)滴加混合过程在室温下进行， 通过磁力搅拌、 涡旋、 超 声等加快进程。 8.按照权利要求1 ‑7任一项所述的方法制备 得到雷公藤红素铁 络合物CEL‑Fe。 9.按照权利要求1 ‑7任一项所述的方法制备得到雷公藤红素铁络合物CEL ‑Fe的应用， 用于制备抗癌药 前药、 屏蔽剂。 10.按照权利要求9的应用， 采用ATP作为上述前 药、 屏蔽剂的激发药。 本发明所得CEL ‑Fe络合物用于制备抗癌药前药、 屏蔽剂； 采用ATP作为上述前药、 屏蔽 剂的激发药。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115368430 A 2一种雷公藤红素金属络合物的制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于雷公藤红素衍生物制备技术领域， 尤其涉及 一种雷公藤红素铁络合物 的制备方法及其应用。 背景技术 [0002]雷公藤红素(celastrol,CEL)是从中国传统中草药中提取的活性物质， 在抗炎、 抗 癌、 抑制自身免疫性疾病及神经退行性疾病进展中发挥了重要作用。 机制上， 已有一些蛋白 质靶点被报道， 包括包括热休克蛋白90(Hsp90)、 细胞分裂周期37(Cdc37)、 IκB激酶β(IKK β )、 过氧化物酶 ‑2等， 并通过多个信号通路影响众多代谢过程[1]。 尽管应用前景广阔， 但仍 然有众多临床前研究结果表明， 其水溶性差、 生物利用度低、 治疗窗口窄、 不良反应严重， 其 作为抗癌药的临床应用受限[2]。 [0003]基于CEL的结构 修饰已经产生了众多衍生物， 包括C ‑20位羧基酯化或酰胺化修饰、 C‑3位羟基以及C ‑6位取代等[3][4]。 其中可以筛选出对肿瘤细胞具有更强选择性的衍生物， 从而降低对正常细胞的毒性， 并保证其抗癌疗效。 针对CEL的结构修饰作为目前的热门研究 方向， 也是本设计的出发点。 [0004]受近年来多酚与金属离子形成配位化合物这种快速、 简便、 可响应解离的配位模 式的启发[5]， 我们发现CEL环A上的C ‑2羰基及C ‑3羟基与乙酰丙酮结构类似， 具有与三价铁 离子形成配位化合物的能力。 CEL ‑Fe络合物中， 铁元素占据了CEL原本与蛋白质产生相互作 用的位点， 从而降低了细胞毒性， 而通过配位竞争剂ATP的作用， CEL细胞毒性又可以恢复， 从而成为一种颇具应用前景的前药策略。 基于CEL ‑Fe络合物制备简单、 稳定性高、 细胞毒性 可控等优势， 本研究为C EL的临床转 化提供了更多的可能性。 [0005]参考文献： [0006][1]Lim H Y,Ong P S,Wang L,et al.Celastrol  in cancer therapy:Recent   developments,challenges  and prospects[J].Cancer  Letters,Elsevier  B.V.,2021, 521(September):252 –267. [0007][2]Shi J,Li J,Xu Z,et al.Celastrol:A  Review of Useful Strategies   Overcoming  its Limitation  in Anticancer  Application[J].Frontiers  in  Pharmaco logy,2020,1 1(November). [0008][3]Li N,Xu M,Zhang L,et al.Discovery  of Novel Celastrol ‑Imidazole   Derivatives  with Anticancer  Activity  In Vitro and In Vivo[J].Journal  of  Medicinal Chemistry,2022,65(6):4578 –4589. [0009][4]Wang G,Xiao Q,Wu Y,et al.Design  and synthesis  of novel celastrol   derivative  and its antitumor  activity  in hepatoma  cells and antiangiogenic   activity  in zebrafish[J].Journal  of Cellular  Physiology,2019,234(9):16431 – 16446. [0010][5]Guo J,Ping Y,Ejima H,et al.Engineering  multifunctional  capsules  说　明　书 1/4 页 3 CN 115368430 A 3