(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202210990438.3 (22)申请日 2022.08.18 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 115057907 A (43)申请公布日 2022.09.16 (73)专利权人 中国中医科学院中药研究所 地址 100007 北京市东城区东 直门内南小 街16号 (72)发明人 夏斐　邱崇　王继刚　陆育迁　 史巧莉　郭秋岩　张珺哲　朱银华　 刘丹丹　 (74)专利代理 机构 北京世誉鑫诚专利代理有限 公司 11368 专利代理师 仲伯煊(51)Int.Cl. C07J 63/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 樊帅 (54)发明名称 一种雷公藤红素香豆素类衍生物及其制备 方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种雷公藤红素香豆素类衍 生物， 其特 征在于， 其 通式如式 （I） 所示： ， 其中： R1为氢、 C1‑C6烷基、 苯基中的一种； X为 ‑NH‑(CH2)n‑、‑O‑ (CH2)n‑中的一种， 当X为 ‑NH‑(CH2)n‑时， n为整 数， 且n独立地选自1～10的数字任意一个； 当X 为‑O‑(CH2)n‑时， n为整数， 且n独立地选自3～10 的数字任意一个； R2为氢、 羟基、 氯、 溴、 碘、 C1‑C3 烷基中的一种。 本发明还公开了一种雷公藤红素 香豆素类衍生物的制备方法。 上述的式 （I） 所示 的雷公藤红素香豆素类衍生物在制备治疗或抑 制胶质瘤的药物中的应用。 权利要求书3页 说明书16页 附图2页 CN 115057907 B 2022.11.04 CN 115057907 B 1.一种雷公藤红素香豆素类衍 生物， 其特 征在于， 其 通式如式 （I） 所示： ， 其中： R1为氢、 C1‑C6烷基、 苯基中的一种； X为‑NH‑(CH2)n‑、‑O‑(CH2)n‑中的一种， 当X为 ‑NH‑(CH2)n‑时， n为整数， 且n独立地选自1 ～10的数字任意 一个； 当X为 ‑O‑(CH2)n‑时， n为整数， 且n独立 地选自3～10的数字任意 一个； R2为氢、 羟基、 氯、 溴、 碘、 C1‑C3烷基中的一种。 2.一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法， 其特征在于， 以摩尔份计， 包括以下步 骤： （1） 、 反应容器中加入10份～30份含有式 （1） 所示的取代基 的邻羟基苯甲醛、 20份～60 份无机碱、 20份～60份乙酸酐， 一边搅拌， 一边在120～190℃下反应4～15小时得到反应液， 冷却至室温， 后处 理反应液后得到式 （2） 所示 化合物， 其中： 后处理为萃取、 重结晶、 柱层析中的一种或几种； （2） 、 在反应容器中分别加入5份～15份步骤 （1） 制备的式 （2） 所示的化合物、 7.5份～ 22.5份N‑溴代琥珀酰亚胺、 10份～30份溴化亚铜和适量有机溶剂， 然后在70～100℃下反应 10～24小时得到反应液， 冷却至室温， 后处 理反应液后得到式 （3） 所示的化 合物， 其中： 后处理为萃取、 重结晶、 柱层析中的一种或几种； 所述有机溶剂的用量以式 （2） 所示的化 合物的摩尔量计， 为10  mL/mmol； （3） 、 在反应容器中分别加入2份～8份步骤 （2） 制 备的式 （3） 所示化合物、 3份～12份叠 氮化钠和适量的有机溶剂， 在50～90℃下反应10～24小时后得到 反应液， 冷却至 室温， 后处 理反应液后得到式 （4） 所示 化合物， 其中： 后处理为萃取、 重结晶、 柱层析中的一种或几种； 所述有机溶剂的用量以式 （3） 所示 化合物的摩尔量计， 为1.25～15  mL/mmol； （4） 、 在N2或者惰性气氛下， 分别向反应容器中加入0.5份～1份式 （5） 所示雷公藤红素、 0.75份～1.5份卤代烷烃或者卤代芳烃、 0.75份～1.5份氢化钠和适量的有机溶剂， 在50～ 80℃下反应8～2 4小时后得到反应液， 冷却至 室温， 后处理反应液得到式 （6） 所示化合物， 其 中： 后处理为萃取、 重结晶、 柱层析中的一种或几种； 所述有机溶剂的用量以式 （5） 所示雷公藤红素的摩尔量计， 为1～6 0 mL/mmol； （5） 、 在反应容器中分别加入0.2份～0.4份步骤 （4） 制备的式 （6） 所示化合物、 0.4份～ 0.8份碱、 0.3份～0.6份1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺、 0.3  份～0.6 份1‑羟基苯 并三唑、 0.24  份～0.48  份炔胺或者炔酸、 适量有机溶剂， 在20～50℃下反应12～24小时得 到反应液， 冷却至室温后， 真空浓缩， 残 留物过200～300目硅胶柱色谱后得到式 （7） 所示化 合物， 其中：权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115057907 B 2所述有机溶剂的用量以1 ‑羟基苯并三唑的摩尔量计， 为10  mL/mmol； （6） 、 在反应容器中分别加入0.1份～0.2份步骤 （5） 制备的式 （7） 所示化合物、 0.12  份 ～0.24 份步骤 （3） 制备的式 （4） 所示化合物、 0.01  份～0.02 份硫酸铜、 0.01  份～0.02 份 抗坏血酸钠、 适量有机溶剂， 在20～50℃下反应12～36小 时得到反应液， 冷却至室温后， 真 空浓缩， 残留物过200～300目硅胶柱色谱后 即得到式 （I） 所示的雷公藤红素香豆素类衍生 物， 其中： 所述有机溶剂的用量以式 （7） 所示 化合物的摩尔量计， 为15  mL/mmol； 化合物结构式如下： ， 其中： 步骤 （5） 中炔胺为炔丙胺、 丁 ‑3‑炔‑1‑胺、 戊‑4‑炔‑1‑胺、 己‑5‑炔‑1‑胺、 庚‑6‑炔‑1‑ 胺、 辛‑7‑炔‑1‑胺、 壬‑8‑炔‑1‑胺、 癸‑9‑炔‑1‑胺中的一种； 步骤 （5） 中的炔酸为戊 ‑4‑炔‑1‑醇、 己‑5‑炔‑1‑醇、 庚‑6‑炔‑1‑醇、 辛‑7‑炔‑1‑醇、 壬‑ 8‑炔‑1‑醇、 癸‑9‑炔‑1‑醇中的一种。 3.如权利要求2所述的一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中无机 碱为乙酸钠、 乙酸钾中的一种。 4.如权利要求2所述的一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中的有机溶剂为 二氯甲烷、 四氢呋喃、 乙腈， N,N ‑二甲基甲酰胺中的一种。 5.如权利要求2所述的一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法， 其特征在于， 步骤 （3） 中的有机溶剂为 N,N‑二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜中的一种。 6.如权利要求2所述的一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法， 其特征在于， 步骤权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115057907 B 3