(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210826808.X (22)申请日 2022.07.13 (71)申请人 郑州大学 地址 450001 河南省郑州市高新 技术开发 区科学大道100号 申请人 国家纳米科 学中心 (72)发明人 王浩　胡兴洁　徐万海　安红维　 侯大勇　张薿元　王志佳　 (74)专利代理 机构 北京品源专利代理有限公司 11332 专利代理师 赵颖 (51)Int.Cl. A61K 47/64(2017.01) A61K 47/65(2017.01) A61K 38/08(2019.01)A61K 38/10(2006.01) A61K 31/4709(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种靶向PD-L1的双特异性多肽纳米药物及 其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种靶向PD ‑L1的双特异性多肽 纳米药物及其制备方法和应用， 所述靶向PD ‑L1 的双特异性多肽纳米药物包括通过酰胺键依次 连接的肿瘤微环境靶向调节单元、 连接单元、 自 组装单元和PD ‑L1阻断单元。 本发明所涉及的双 特异性多肽纳米药物一方面特异性结合肿瘤细 胞表面过表 达的CXCR4蛋白， 阻断C XCR4/SDF ‑1信 号通路， 改善肿瘤微环境， 增加T细胞的浸润； 另 一方面特异性结合肿瘤细胞表面过表 达的PD‑L1 蛋白， 阻断PD ‑1与PD‑L1相互作用， 恢复T细胞对 肿瘤细胞的杀伤， 增强膀胱癌的免疫治疗。 与肿 瘤细胞表 面的蛋白结合后， 具有组装能力的片段 由于多肽分子的运动受到限制， 降低了其自组装 所需的活化熵进而触发其在原位的自组装形成 纳米纤维， 实现长效阻断受体的信号 通路。 权利要求书2页 说明书8页 附图4页 CN 115192730 A 2022.10.18 CN 115192730 A 1.一种靶向PD ‑L1的双特异性多肽纳米药物， 其特征在于， 所述靶向PD ‑L1的双特异性 多肽纳米药物包括通过酰胺键依 次连接的肿瘤微环境靶向调节单元、 连接单元、 自组装单 元和PD‑L1阻断单 元。 2.根据权利要求1所述的靶向PD ‑L1的双特异性多肽纳米药物， 其特征在于， 所述肿瘤 微环境靶向调节单元来自于特异性结合肿瘤基质相关蛋白的分子， 包括AMD070、 AMD3100、 BL‑8040、 LY25109 24、 POL5551、 SP‑13786、 Talabostat或L inagliptin中的任意 一种； 优选地， 所述肿瘤微环境靶向调节单 元来自于AMD070或S P‑13786。 3.根据权利要求1或2所述的靶向PD ‑L1的双特异性多肽纳米药物， 其特征在于， 所述 PD‑L1阻断单元来自于靶向识别并结合PD ‑L1蛋白的多肽， 包括CVRARTR、 CLQKTPKQC、 WHRSYYTWNLNT或FSGTVT TAGLLF中的任意 一种； 优选地， 所述P D‑L1阻断单 元来自于多肽序列CVRARTR。 4.根据权利要求1 ‑3中任一项所述的靶向PD ‑L1的双特异性多肽纳米药物， 其特征在 于， 所述自组装单元来自于具有组装能力的多肽， 包括KLVFFG、 KLVFF、 FF、 YFFGNNQQNY、 GSNKGAIIGLM、 ITSV V、 SYSSYGQS、 GN NQQNY、 GNQQQQY或GNNNQNY中的任意 一种； 优选地， 所述自组装单 元来自于多肽序列KLVF FG或GNNQQNY。 5.根据权利要求1 ‑4中任一项所述的靶向PD ‑L1的双特异性多肽纳米药物， 其特征在 于， 所述连接单元来自于调节分子长短及亲疏水平衡的多肽， 包括DPGLGYL、 D(OEG)4或D (OEG)8中的任意 一种； 优选地， 所述连接单 元来自于多肽序列D PGLGYL或D(OEG)4。 6.根据权利要求1 ‑5中任一项所述的靶向PD ‑L1的双特异性多肽纳米药物， 其特征在 于， 所述靶向PD ‑L1的双特异性多肽纳米药物具有如式I、 式II 或式III中任意一种所示的结 构。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115192730 A 27.根据权利 要求1‑6中任一项所述的靶向PD ‑L1的双特异性多肽纳米药物的制备方法， 其特征在于， 所述制备 方法包括： 以末端氨基和侧链氨基均 得到保护的氨基酸以及肿瘤微环境靶向调节分子为原料， 通 过固相合成法， 合成所述PD ‑L1阻断单元、 自组装单元和连接单元并连接， 而后连接肿瘤微 环境靶向调节分子， 得到所述靶向P D‑L1的双特异性多肽 纳米药物。 8.根据权利要求1 ‑6中任一项所述的靶向PD ‑L1的双特异性多肽纳米药物在制备肿瘤 免疫药物中的应用。 9.根据权利要求1 ‑6中任一项所述的靶向PD ‑L1的双特异性多肽纳米药物在制备抗肿 瘤药物中的应用。 10.根据权利要求8或9所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤包括膀胱癌、 胰腺癌或胃癌。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115192730 A 3