(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210962514.X (22)申请日 2022.08.11 (71)申请人 南京脑科医院 地址 210024 江苏省南京市 鼓楼区广州路 264号 (72)发明人 解彦东　唐祥龙　刘宏毅　肖红　 王臻　刘亮　王冉　刘明熙　 (74)专利代理 机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 专利代理师 竞存　徐冬涛 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 9/50(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/24(2006.01)A61K 31/4188(2006.01) A61K 31/713(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳 米制剂及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及医药技术领域， 具体涉及一种靶 向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂及其 制备方法和应用。 本发明针对胶质瘤放化疗 联合 治疗存在的瓶颈问题， 率先构建了共 载替莫唑胺 和小干扰RNA分子(siMGMT)的放疗增敏阳离子纳 米制剂， 不仅改变了替莫唑胺在体内非分特异性 分布， 且通过siRNA干扰提高了胶质瘤细胞对替 莫唑胺的敏感性， 实现了同时增敏化疗和放疗的 目的。 本发明从耐药基因、 放疗增敏及靶向用药 等多层次发挥增敏胶质瘤放化疗治疗的作用， 为 构建胶质瘤靶向给药系统开辟了新的治疗策略。 实现了抗癌药物分子、 小干扰RNA以及放疗增敏 剂的同步治 疗， 具有临床应用性， 应用前 景广阔。 权利要求书2页 说明书8页 附图4页 CN 115317604 A 2022.11.11 CN 115317604 A 1.一种靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂， 其特征在于， 所述靶向胶质瘤的 共载放疗增敏 阳离子纳米制剂包括药物载体、 抗肿瘤化疗药物和核酸药物； 所述药物载体包括溴化三甲基 ‑2,3‑二油酰氧基丙基铵脂、 RGD ‑聚乙二醇 ‑磷脂、 聚乳 酸‑羟基乙酸共聚物和式I所示 放疗增敏脂质分子； 所述溴化三甲基 ‑2,3‑二油酰氧基丙基铵和RGD ‑聚乙二醇 ‑磷脂中的磷脂形成微囊， 所 述RGD‑聚乙二醇 ‑磷脂中的RGD修饰在微囊表 面， 所述聚乳酸 ‑羟基乙酸共聚物和式I所示放 疗增敏脂质分子中疏 水性硝基咪唑基团部份包裹在微囊内部； 其中， n和m 分别为聚合度； 20 ≤n≤50， 20≤m≤40。 所述药物载体装载抗肿瘤化疗药物和核酸药物。 2.根据权利要求1所述的靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制 剂， 其特征在于， 所 述抗肿瘤化疗药物选自替莫唑胺、 亚硝脲类、 丙卡巴肼、 长春碱类化疗药物中的一种或多 种； 优选的， 所述 抗肿瘤化疗药物为 替莫唑胺。 3.根据权利要求1所述的靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制 剂， 其特征在于， 所 述核酸药物选自RNA， DNA， 反义核酸， 质粒， 干扰核酸， miRNA， 核酶、 siRNA等中的一种或多 种； 优选的， 所述核酸药物为siMGMT。 4.根据权利要求1所述的靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制 剂， 其特征在于， 所 述抗肿瘤化疗药物装载在微囊内部， 所述核酸药物吸附在微囊表面。 5.一种靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂的制备方法， 其特征在于， 所述制 备方法为： (1)合成式I所示 放疗增敏脂质分子； (2)将式I所示放疗增敏脂质分子与溴化三甲基 ‑2,3‑二油酰氧基丙基铵脂、 聚乳酸 ‑羟 基乙酸共聚物、 RGD ‑聚乙二醇 ‑磷脂、 抗肿瘤化疗药物溶于有机溶剂自组装， 透析纯化， 得到 负载抗肿瘤化疗药物的放疗增敏 阳离子纳米制剂； (3)向负载抗肿瘤化疗药物 的放疗增敏阳离子纳米制剂体系中加入核酸药物， 得到靶 向胶质瘤的共载放疗增敏 阳离子纳米制剂。 6.根据权利要求5所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述 步骤(1)具体操作为： 将L‑谷氨酸‑N‑羧酸酐(Glu ‑NCA)和单甲氧基聚乙二醇胺(mPEG ‑NH2)以摩尔比率30～ 50:1溶解在氯仿中， 室温下搅拌， 开环聚合反应得到mPEG ‑poly(Glu ‑NCA)聚合物； 将mPEG ‑ poly(Glu ‑NCA)聚合物溶解在CF3COOH 中， 并加在HBr/AcOH混合物反应体系中反应， 反应结 束后， 通过乙醚沉淀得到mPEG ‑P(Glu‑COOH)； 将mPEG ‑P(Glu‑COOH)、 EDCI、 DMAP和M et以摩尔权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115317604 A 2比1:50:10:42溶于DMF中， 在室温下搅拌24h， 粗产物在去离子水中以截 留分子量7000Da透 析除去杂质， 最后冻干， 得到式I所示放疗增敏脂质分子； 优选的， 所述HBr/AcOH混合物反应 体系中， HBr占AcOH的3 3wt％。 7.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(2)具体操作为： 将溴化三甲 基‑2,3‑二油酰氧基丙基铵脂、 聚乳酸 ‑羟基乙酸共聚物、 RGD ‑聚乙二醇 ‑磷脂、 式I所示放疗 增敏脂质分子和抗肿瘤化疗 药物完全 溶解于DMSO中， 得到混合物， 所述溴化三甲基 ‑2,3‑二 油酰氧基丙基铵脂、 聚乳酸 ‑羟基乙酸共聚物、 RGD ‑聚乙二醇 ‑磷脂和式I所示放疗增敏脂质 分子的质量比为4:1:1:8； 将上述混合物缓慢 滴入到超 纯水中， 搅拌后以截留分子量7000Da 透析纯化， 得到负载抗肿瘤化疗药物的放疗增敏 阳离子纳米制剂体系。 8.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)具体操作为： 60℃温度 中， 以氮/磷摩尔比不低于2.5的比例， 将核酸药物加入到负载抗肿瘤化疗药物的放疗增敏 阳离子纳米制剂体系中， 得到靶向胶质瘤的共载放疗增敏 阳离子纳米制剂。 9.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(2)所述抗肿瘤化疗药物为 替莫唑胺， 步骤(3)所述核酸药物为， siMGMT； 优选的， 步骤(3)中加 入的siMGMT和替莫唑胺 的质量比为1： 10～ 20。 10.权利要求1所述靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂在制备治疗脑胶质瘤 药物中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115317604 A 3