(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210822404.3 (22)申请日 2022.07.12 (71)申请人 四川大学华西医院 地址 610000 四川省成 都市武侯区国学巷 37号 (72)发明人 石虎兵　王学焱　 (74)专利代理 机构 北京中索 知识产权代理有限 公司 11640 专利代理师 唐亭 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 38/06(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A61K 31/69(2006.01) A61K 38/05(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 15/14(2006.01) (54)发明名称 一种靶向蛋白酶体治 疗乳腺癌的药物应用 (57)摘要 本发明公开了一种靶向蛋白酶体治疗乳腺 癌的药物应用， 属于生物医药和分子生物学技术 领域； 本发 明中靶向蛋白酶体为抑制蛋白酶体组 装伴侣2(PSMG2)靶点或蛋白酶体抑制剂； PSMG2 作为MEK抑制剂的协同治疗靶 点， 其沉默联合ME K 抑制剂能够抑制T NBC细胞的增殖； 蛋白酶体抑制 剂联合ME K抑制剂能够在体内外协同抑制T NBC细 胞增殖， 且 其体内肿瘤抑制率能够达到66.2 5％， 抗肿瘤疗效显著优于任一单药组， 为T NBC的临床 治疗提供了新的协同治疗靶点 以及联合治疗方 案。 权利要求书1页 说明书9页 附图6页 CN 115120731 A 2022.09.30 CN 115120731 A 1.一种靶向蛋白酶体治疗乳腺癌的药物应用， 其特征在于， 药物包括靶向蛋白酶体和 MEK抑制剂。 2.根据权利要求1所述的一种 靶向蛋白酶体治疗乳腺癌的药物应用， 其特征在于， 所述 靶向蛋白酶体为抑制P SMG2靶点或蛋白酶体抑制剂。 3.根据权利要求1所述的一种 靶向蛋白酶体治疗乳腺癌的药物应用， 其特征在于， 所述 靶向蛋白酶体的蛋白酶体抑制剂为MG132、 硼替佐米、 卡非佐米、 伊沙佐米中的一种。 4.根据权利要求1所述的一种 靶向蛋白酶体治疗乳腺癌的药物应用， 其特征在于， 所述 MEK抑制剂为司美替尼、 曲美替尼、 比美替尼、 考比替尼中的一种。 5.根据权利要求1所述的一种 靶向蛋白酶体治疗乳腺癌的药物应用， 其特征在于， 所述 乳腺癌肿瘤为 三阴性乳腺癌肿瘤。 6.根据权利要求1所述的一种 靶向蛋白酶体治疗乳腺癌的药物应用， 其特征在于， 所述 药物包括靶向蛋白酶体、 M EK抑制剂及药物上 可接受的辅料。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115120731 A 2一种靶向蛋白酶体治疗乳腺癌的药物应用 技术领域 [0001]本发明涉及 生物医药和分子生物学技术领域， 具体涉及 一种靶向蛋白酶体治疗乳 腺癌的药物应用。 背景技术 [0002]据2020年全球癌 症统计数据显示女性乳腺癌新发病例数高达226万例， 力压肺癌， 成为全球第一大癌， 同时也是女性癌症相关死亡的主要原因。 在乳 腺癌分子 分型中， 三阴性 乳腺癌(TNBC,ER‑/PR‑/HER2‑)约占所有乳腺癌的15 ‑20％， 具有侵袭性强、 复发转移风险高、 对可用疗法的反应持续时间短以及总生存率低等特征。 同时TNBC缺乏公认有效的治疗靶 点， 难以从传统靶向治疗中获益， 是目前预后最差的乳 腺癌亚型， 也是乳 腺癌临床治疗中最 棘手的难题之一。 [0003]目前， 传统化疗、 放疗以及手术切除是三阴性乳腺癌的标准治疗手段。 虽然一些早 期患者受益于这些常规的治疗， 但其总体临床预后仍然很差。 全身性的细胞毒性化疗最初 抑制了肿瘤体积， 但大多 数患者仍会复发、 转移并最 终死于这种疾病。 基于铂类药物的新辅 助化疗将TNBC患者的病理完全缓解率提高了10 ‑15％， 但却伴随着较高的血液学毒性和治 疗中断率。 因此， 迫切的需要为TNBC患者 开发更有效的治疗方案 。 [0004]近年来， 对于TNB C新治疗靶点的筛选以及开发有效的联合治疗方案依然是乳腺癌 领域的研究热点。 MAPK通路作为人类癌症中最常见的信号通路之一， 其异常激活会直接导 致癌细胞增殖失控， 进而促进肿瘤发生。 在未经治疗的TNBC中， 编码 MAPK通路成分的基因改 变虽然不像其他类型的癌症那样频繁， 但 其上游表皮生长因子受体(E GFR)约在89％基底样 TNBC中的表达可导致MAPK信号通路的激活。 同时， MAPK信号通路的异常激活也被证明与 TNBC的不良预后高度相关， 如促进化疗耐药性、 免疫逃避， 降低总生存期和提高复发风险 等。 因此， 靶向MAPK信号 通路治疗TNBC是有前 景的策略之一。 [0005]在这个线性激酶信号级联中， 针对MEK1/2的小 分子药物是众多科学家和制药公司 研究和开发 的热点。 目前， 已有四种靶向MEK1/2的小分子抑制剂(曲美替尼(trametinib)、 司美替尼(selumetinib)、 考比替尼(cobimetinib)和比美替尼(bini metinib))被美国食品 和药物管 理局(FDA)批准用于治疗转移 性黑色素瘤， 其抗肿瘤 疗效同时也在结直肠癌、 非小 细胞肺癌和甲状腺癌等癌症中被进一步证实。 然而， 多项临床试验结果显示， 这些MEK抑制 剂无论是单药还 是与化疗联合治疗TNBC均显示出微弱的抗肿瘤效果。 因此， 寻找MEK抑制剂 的协同治疗新靶点和开发有效的联合治疗方案对改善TNBC患者的长期疗效是非常 迫切的。 发明内容 [0006]本发明针对MEK抑制剂单药治疗TNB C患者疗效不佳的问题提供一种靶向蛋白酶体 治疗乳腺癌的药物应用。 [0007]本发明通过研究发现， 在TNBC细胞中， PSMG2可作为MEK抑制剂协同治疗的靶点。 PSMG2沉默通过抑制蛋白酶体增强TNBC细胞对MEK抑制剂的敏感性， 靶向蛋白酶体联合MEK说　明　书 1/9 页 3 CN 115120731 A 3