(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210957972.4 (22)申请日 2022.08.11 (71)申请人 深圳湾实验室 地址 518107 广东省深圳市光明区玉塘街 道田寮社区光侨路高科创新中心 (72)发明人 刘文军　孙蕾　李和桥　杨文贤　 白晓园　张鹤　 (74)专利代理 机构 北京纪凯知识产权代理有限 公司 11245 专利代理师 王春霞 (51)Int.Cl. C07K 5/062(2006.01) A61K 38/05(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 31/16(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 一种靶向降解Cyclophilin A的PROTA C化合 物及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种靶向降解Cyclophilin  A 的PROTAC化合物及其制备方法与应用。 所述 PROTAC化合物的结构式如式 Ⅰ所示。 本发明提供 的式Ⅰ所示化合物能够用于预防和/或治疗CypA 介导的疾病， 如CypA介导的炎症、 自身免疫性疾 病和/或肿瘤。 本发明还提供了一种药物组合物， 其包含作为活性成分的式 Ⅰ所示化合物和至少一 种药学上可接受的载体、 赋形剂和/或稀释剂。 本 发明提供的PROTA C化合物可靶向降解Cyp A蛋白， 因而可以用于制备治疗炎症、 自身免疫性疾病及 肿瘤等相关疾病的药物； 本发明式 Ⅰ所示化合物 对病毒诱导的肺炎、 类风湿性关节炎及肺癌细胞 迁移和浸润有明显的抑制功能。 权利要求书3页 说明书10页 附图3页 CN 115028680 A 2022.09.09 CN 115028680 A 1.式Ⅰ所示化合物； 式Ⅰ。 2.权利要求1式 Ⅰ所示化合物的制备 方法， 包括如下步骤： S1、 在四丁基溴化铵和碱性化合物 Ⅰ存在的条件下， 5 ‑(苄氧基)戊 ‑1‑醇与溴乙酸叔丁 酯经亲核取代反应得到式1所示 化合物， 经钯碳还原得到式2所示 化合物； 式1                        式2 S2、 在氢化钠存在的条件下， 式3所示化合物与苄醇经亲核取代反应得到式4所示化合 物； 式3                   式4 式4中， Bn表示 苄基； S3、 在三乙胺存在的条件下， 式5所示化合物与三光气进行反应； 向反应后的体系中加 入式4所示 化合物， 经亲核加成反应得到式6所示 化合物； 式5                      式6 S4、 在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯存在的条件下， 式2所示化合物与式7所示化合 物经Mitsun obu反应得到式8所示 化合物；权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115028680 A 2式7                            式8 S5、 在三氟乙酸存在的条件下， 式8所示化合物经脱保护反应得到式9所示化合物； 在1 ‑ 乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、 1 ‑羟基苯并三唑和N,N ‑二异丙基乙胺存在 的条件下， 式9所示 化合物与式10所示 化合物经缩合反应得到 权利要求1式 Ⅰ所示化合物； 式9                                    式10。 3.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征在于： 步骤S1中， 所述碱性 化合物Ⅰ为NaOH； 所述5‑(苄氧基)戊 ‑1‑醇与所述溴乙酸 叔丁酯的摩尔比为1： 1~5； 所述亲核取代反应的温度为10~40oC， 时间为12~18h； 步骤S2中， 式3所示 化合物、 所述 苄醇与所述氢化钠的摩尔比为1： 1~1.5： 1； 所述亲核取代反应的温度为0~25 oC， 时间为12~24h。 4.根据权利 要求2或3所述的制备方法， 其特征在于： 步骤S3中， 式5所示化合物、 所述三 光气和式4所示 化合物的摩尔比为1： 1~1.5： 1； 所述反应的温度为10~40oC， 时间为1~5h； 所述亲核加成反应的温度为10 0~150oC， 时间为10~16h。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于： 步骤S4中， 式2所示化合物与式7所示 化合物的摩尔比为1~1.5： 1； 式2所示化合物、 所述 三苯基磷、 所述偶氮二甲酸 二异丙酯的摩尔比为1： 1~1.5： 1~1.5； 所述Mitsun obu反应的温度为0~25oC， 时间为1~5h； 步骤S5中， 所述脱保护反应的温度为10~40oC， 时间为1~5h； 式9所示化合物与式10所示 化合物的摩尔比为1： 1~1.5； 式9所示化合物、 所述1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、 所述1 ‑羟基苯 并三唑、 所述 N,N‑二异丙基乙胺的摩尔比为1： 1~1.5： 1~1.5； 所述缩合反应的温度为10~40oC， 时间为1~5h。 6.权利要求1式 Ⅰ所示化合物在制备 预防和/或治疗CypA介导的疾病的药物中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于： 所述CypA介导的疾病包括炎症、 自身免疫权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115028680 A 3