(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211170323.6 (22)申请日 2022.09.22 (71)申请人 烟台大学 地址 264000 山东省烟台市莱山区清泉路 30号 (72)发明人 付元磊　杜雅婷　程东方　李大磊　 侯玉乾　张秋艳　范华英　 (74)专利代理 机构 烟台上禾知识产权代理事务 所(普通合伙) 37234 专利代理师 邓绮霞 (51)Int.Cl. A61K 33/243(2019.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 9/107(2006.01) C08G 65/337(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种顺铂键合前 药及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种顺铂键合前药及其制备方 法和应用， 所述顺铂键合前药包含疏水性烷基 链、 药物分子单元和亲水性聚乙二醇链， 具有如 式1所示的分子结构： 疏水性烷基链 通过连接单元与药物分子相连； 药 物分子单元为顺铂衍生物； 亲水性聚乙二醇链通 过连接单元L与药物分子连接， 其中， 连接单元L 为 或者‑O‑。 上述顺铂键合前药具有两亲 性， 可在水中单独自组装成胶束。 本发明还公开 了顺铂键合前药的用途， 主要用于制备抗癌药 物。 权利要求书2页 说明书4页 附图3页 CN 115429816 A 2022.12.06 CN 115429816 A 1.一种顺铂键合前药， 其特征在于， 由聚乙二醇修饰顺铂药物分子得到， 包含疏水性烷 基链、 药物分子单 元和亲水性聚乙二醇链， 具有如式1所示的分子结构： 其中， 疏水性烷基链端的m为整数， 范围4 ‑32； 聚乙二醇链端的n 为整数， 范围10 ‑500； 药物分子单 元为顺铂衍生物， 其中L 为连接单 元， 包含 或者‑O‑。 2.根据权利要求1所述的顺铂键合前药， 其特征在于， 聚乙二醇化顺铂键合前药可单独 在水中自组装形成胶束， 其中， 所述胶束的流体力学直径为10 ‑300nm。 3.根据权利要求2所述的顺铂键合前药， 其特征在于， 聚乙二醇化顺铂键合前药还可在 有其他辅料的条件下形成复合胶束， 其中， 所用辅料包括不同聚合度的DSPE ‑PEG、 PEG ‑ PLGA、 中链 甘油三酯、 长链 甘油三酯， 蛋黄卵磷脂PL10 0。 4.一种如权利要求1～3任一项所述的顺铂键合前药的制备方法， 其特征在于， 包括如 下步骤： 步骤a： 氧化 顺铂的制备 取顺铂， 以1:1 ‑1:100的摩尔比加入1％ ‑30％双氧水， 置于0 ‑40℃之间的恒定温度避光 反应1‑24h， 旋转蒸发 除去溶剂， 加入洗涤溶剂， 洗除杂质， 离心收集沉淀， 真空干燥氧化顺 铂； 其中， 所述洗涤溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正 丁醇中的一种； 步骤b： 单羧基化 顺铂的制备 取步骤a中制得的氧化顺铂溶于二甲基亚砜中， 加入0.8 ‑2.0摩尔当量的丁二酸酐， 在 0‑40℃之间的恒定温度反应1 ‑24h后； 加入溶剂析出产物， 所述溶剂选自 乙酸乙酯、 石油醚、 丙酮、 二氯甲烷、 三氯甲烷中的一种或几种混合溶剂； 产物析出后离心收集沉淀， 所得沉淀 用同等溶剂洗涤， 真空干燥即得 单羧基化 顺铂； 步骤c： 单羧基化并烷基化 顺铂的制备 将单羧基化顺铂溶于反应溶剂中， 按照1:1 ‑10:1的摩尔比向溶液中加入烷基化试剂， 在20‑60℃之间的恒定温度反应1 ‑24h后， 旋转蒸发浓缩， 所得物质用析出溶剂洗涤， 离心收权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115429816 A 2集沉淀， 真空干燥， 即得 单羧基化并烷基化 顺铂； 其中， 所述烷基化试剂选自不同烷基异腈酸酯或者饱和及不饱和酸酐中的一种； 反应 溶剂选自二氯甲烷、 乙腈、 四氢呋喃、 丙酮、 N,N ‑二甲基甲酰胺、 N,N ‑二甲基乙酰胺和二甲基 亚砜中的至少一种， 析出溶剂 选自甲醇、 乙醇、 水、 乙酸乙酯、 丙酮、 二氯甲烷、 乙醚中的至少 一种； 步骤d： 聚乙二醇化 顺铂的制备 单羧基化并烷基化顺铂溶于反应溶剂中， 加催化剂活化1小时， 加入0.8 ‑10摩尔当量的 聚乙二醇， 在0 ‑40℃之间的恒定温度避光反应2 ‑48h， 旋转蒸发除去溶剂， 加入 溶剂溶解， 加 0.15‑5倍体积的水萃取杂质， 收集有机溶剂层， 再次旋转蒸发除去溶剂， 真空干燥即得目标 产物； 其中， 反应路线4的聚乙二醇选择分子量的单甲氧基聚乙二醇或甲氧基氨基聚乙二醇； 以上反应中的催化剂 选自碳二亚胺盐酸盐、 二甲基氨基吡啶、 二环己基碳二亚胺、 1 ‑羟基苯 并三唑、 二异丙基乙基胺， 三乙胺中的一种或几种； 有机溶剂选自二氯甲烷、 乙腈、 四氢呋 喃、 丙酮、 N,N ‑二甲基甲酰胺、 N,N ‑二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种； 萃取溶剂选 自二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯中的至少一种。 5.一种如权利要求1～3任一项所述的顺铂键合前 药在制备抗癌药物领域的应用。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 癌症类型包括肺癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 结 肠癌、 鼻咽癌、 食道癌、 恶性淋巴瘤、 头 颈部鳞癌、 甲状腺癌及 骨肉瘤。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115429816 A 3