(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211024533.4 (22)申请日 2022.08.25 (71)申请人 甘肃兰药 药业有限公司 地址 730000 甘肃省兰州市兰州新区昆仑 山大道中段1739号 (72)发明人 杨军　苏海燕　王志锋　田嘉璐　 魏媛媛　王雪琴　常启湖　王燕　 (74)专利代理 机构 成都九鼎天元知识产权代理 有限公司 51214 专利代理师 孙杰 (51)Int.Cl. A61K 9/50(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 47/36(2006.01)A61K 47/26(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种马来酸阿法替尼微囊粉及其制备方法 和应用 (57)摘要 本发明属于药物制剂技术领域， 涉及一种马 来酸阿法替尼微囊粉及其制备方法和应用， 分取 马来酸阿法替尼30 ‑55份、 阿拉伯胶10 ‑24份、 明 胶10‑24份、 麦芽糊精12 ‑30份、 蔗糖2 ‑5份， 经配 液、 溶解、 混合、 抽滤、 均质， 再加入明胶混合， 调 节PH值为4 ±0.2， 搅拌至液体颜色均匀终止搅 拌， 冷却得到乳化液， 再经喷雾干燥、 收粉， 即得 马来酸阿法替尼微囊粉， 利用该微囊粉制备片剂 得到马来酸阿法替尼片， 所得片剂质量稳定、 含 量均一， 具有良好的体内外溶出行为， 降低环境 因素温度、 相对湿度对马来酸阿法替尼药物的影 响， 增强了药物稳定性和用药安全性， 便于储存 和运输， 为制备马来酸阿法替尼药物制剂提供了 新的途径。 权利要求书1页 说明书15页 附图2页 CN 115177599 A 2022.10.14 CN 115177599 A 1.一种马来 酸阿法替尼微囊 粉的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： (1)取料： 按重量份计， 分取马来酸阿法替尼30 ‑55份， 阿拉伯胶10 ‑24份， 明胶10 ‑24份， 麦芽糊精12 ‑30份， 蔗糖2 ‑5份， 备用； (2)配液： 向 阿拉伯胶中加水配置成阿拉伯胶水 溶液； (3)溶解： 向所述阿拉伯胶水 溶液中加入所述马来 酸阿法替尼溶解， 得到初混溶 液； (4)混合： 向所述初混溶液中加入所述麦芽糊精、 所述蔗糖， 搅拌至充分混合， 得到混合 溶液； (5)抽滤： 将所述混合溶 液放入抽滤机抽滤， 分取 滤液， 备用； (6)均质： 将所述滤 液预热至8085℃， 置入均质机中保持8085℃温度下均质， 得微乳液； (7)复凝聚成囊： 向所述微乳液加入明胶， 调节PH值为480.2， 搅拌至液体颜色均匀终止 搅拌， 冷却至 5085℃得到 乳化液； (8)雾化干燥： 将上述乳化液喷雾 干燥， 收粉即得马来 酸阿法替尼微囊 粉。 2.根据权利要求1所述的马来酸阿法替尼微囊粉的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (1)， 分取 前， 马来酸阿法替尼过40目筛网备用。 3.根据权利要求1所述的马来酸阿法替尼微囊粉的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (1)， 阿拉伯胶、 明胶、 麦 芽糊精、 蔗糖的质量比为24:24:3 0:5。 4.根据权利要求1所述的马来酸阿法替尼微囊粉的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (2)， 阿拉伯胶水 溶液中阿拉伯胶与水的质量比为1:19。 5.根据权利要求1所述的马来酸阿法替尼微囊粉的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (6)， 均质条件为在40 MPa压力下以1 1000rpm转速均质3次* 6min/次。 6.根据权利要求1所述的马来酸阿法替尼微囊粉的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (7)， 用冰乙酸或稀盐酸调节PH值。 7.根据权利要求1所述的马来酸阿法替尼微囊粉的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (8)， 喷雾干燥的相关参数为进料流量34 ‑37mL/min， 进料浓度20％ ‑25％， 进风温度16085 ℃。 8.根据权利要求7所述的马来酸阿法替尼微囊粉的制备方法， 其特征在于， 所述进料流 量为35mL/min， 进料浓度为20％， 进风温度为16 0℃。 9.一种马来酸阿法替尼微囊粉， 其特征在于： 由权利要求1 ‑8中任一项所述的马来酸阿 法替尼微囊 粉的制备 方法制备而成。 10.一种马来酸阿法替尼微囊粉的应用， 其特征在于： 将权利要求9所述的马来酸阿法 替尼微囊 粉用于制备马来 酸阿法替尼片。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115177599 A 2一种马来酸阿法替尼微囊粉及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂技术领域， 涉及一种马来酸阿法替尼微囊粉及其制备方法和 应用。 背景技术 [0002]马来酸阿法替尼是德国勃林格殷格翰(Boehringer  Ingelheim)研发的第二代表 皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、 不可逆的双重 抑制剂， 其作用原理是通过和EGFR中第797位半胱氨酸的巯基发生麦克尔加成反应 (Michaelreaction)， 不可逆地抑制该络氨酸激酶的活性， 中断下游信息传导， 从而阻止癌 细胞生长， 并诱导癌细胞凋亡。 临床用以治疗非小细胞肺癌(Non ‑small celllungcancer， NSCLC)、 大肠癌、 乳腺癌和头 颈癌等疾病。 [0003]现有技术中， 为尽可能降低马来酸阿法替尼在生产制备过程中发生水解或氧化反 应而产生杂质， 已摈弃了采用湿法压片的可能性， 通常采用粉末直接压片法或干法制粒压 片法， 之后还公开了热熔制颗粒法压片。 公开号为： CN  105456222A的中国专利申请 “马来酸 阿法替尼片及其制备方法 ”采用粉末直压片的方法制备片剂， 工艺简单， 操作简便， 但马来 酸阿法替尼盐呈细针状形态， 导致针状物的随机排列及长度而造成的堆积密度的较小和流 动性较差， 采用直接压片法进 行制备， 易造成在直接压缩制程期间片剂的顶裂或迭层、 可压 缩性差， 同时降低 片剂的含量均匀性。 公开号为： CN  106074427A的中国专利申请 “一种马来 酸阿法替尼片剂及其制备方法 ”， 采用干法制粒压片法制备片剂， 改善了流动性， 但干法制 粒是在机械力的作用下制粒， 制粒过程质量控制比较困难， 颗粒性质的重复性比较差， 易产 生细粉， 制得的颗粒一般较硬且不规则、 压制的片剂脆碎度也很高， 易出现麻面现象。 另有 公开号为： CN107260698B的中国专利申请 “一种马来酸阿法替尼片的制备方法 ”， 采用热熔 制颗粒法制备片剂， 内加硫酸钙改善颗粒的完整性， 外加硫酸钙改善片剂的可压性， 但热熔 制颗粒法需要严格控制马来 酸阿法替尼热暴露条件及受热时长 。 [0004]微囊化技术是一种利用天然的或合成的高分子成膜材料(囊材)把液体或固体产 品(囊心物)包嵌形成直径1～5000 μm(通常为5～250 μm)微小胶囊的技术， 微囊技术广泛应 用于医药、 食品、 农药、 饲料、 化妆品、 染料、 黏合剂、 复写纸等领域， 制备微囊的过程称为微 型包囊术， 简称微囊化。 微囊化技术在药物制剂领域的应用也已有五十年余历史， 最初主要 是外用， 其后发展到黏膜给药、 以及口服和肌肉/皮下注射给药制剂。 用于医药领域的微囊 主要是缓释微囊， 将药物(囊心物)与高分子成膜材料(囊材)包嵌成微囊后， 药物在体内通 过扩散和渗透等形式在特定的位置以适当的速度和持续的时间释放， 以达到更大限度的发 挥药效的目的。 此外， 药物微囊化还具有以下优点： 防止药物在胃肠道内被破坏或刺激作 用； 掩盖药物的不良嗅味； 防止药物的挥发损失； 液体药物固体化以便运输、 应用与贮存； 避 免复方制剂中的配伍禁忌； 缓释、 控释性和靶向递送药物； 提高药物生物利用度； 包囊活细 胞、 疫苗等生物活性物质不引起活性损失或变性。 [0005]马来酸阿法替尼片作为一种分子靶向抗肿瘤药， 相比较普通的治疗方式， 具有针说　明　书 1/15 页 3 CN 115177599 A 3