(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210884234.1 (22)申请日 2022.07.25 (71)申请人 首都医科 大学 地址 100071 北京市丰台区右安门外西头 条10号首都医科 大学东门 (72)发明人 王玉记　李宏军　贾任博　刘子涵　 卢玉　朱迪　阿依江　 (74)专利代理 机构 北京方圆嘉 禾知识产权代理 有限公司 1 1385 专利代理师 吕永齐 (51)Int.Cl. C07C 257/14(2006.01) C07C 215/10(2006.01) C07C 213/08(2006.01) C07F 5/00(2006.01)A61K 49/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种鸟氨酸衍生物及其制备方法、 钆贝葡 胺-鸟氨酸类 络合物及制备和应用 (57)摘要 本发明属于药物 合成技术领域， 具体涉及一 种鸟氨酸衍生物及其制备方法和应用、 钆贝葡 胺‑鸟氨酸类络合物， 所述鸟氨酸衍生物具有式I 所示结构。 本发明提供的鸟氨酸衍生物作为PAD4 抑制剂使用时， 毒性小， 副作用小。 权利要求书2页 说明书10页 附图5页 CN 115141119 A 2022.10.04 CN 115141119 A 1.一种鸟氨酸 衍生物， 其特 征在于， 具有式I所示结构： 2.权利要求1所述的鸟氨酸 衍生物的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 将Boc‑鸟氨酸(Z)、 1 ‑羟基苯并三氮唑、 环己基碳二亚胺和非质子性溶剂混合， 得到含 Boc‑鸟氨酸(Z)反应液； 将所述含Boc ‑鸟氨酸(Z)反应液和苄胺在碱性条件 下进行亲核 取代 反应， 得到具有式I ‑1所示结构的中间物I ‑1； 将所述中间物I ‑1和盐酸的乙酸乙酯溶液进行脱Boc反应， 得到具有式I ‑2所示结构的 中间物I‑2； 将联苯‑3‑羧酸、 1‑羟基苯并三氮 唑、 环己基碳二亚胺和 非质子性溶剂混合， 得到含联 苯‑3‑羧酸的反应液； 将所述含联苯 ‑3‑羧酸的反应液和中间物I ‑2在碱性条件下进行酰胺 化反应， 得到具有式I ‑3所示结构的中间物I ‑3； 将所述中间物I ‑3溶解， 在氢气和催化剂条件下进行氢解反应， 得到具有式I ‑4所示结 构的中间物I ‑4； 将所述中间物I ‑4、 无水甲醇和2 ‑氯乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐混合， 在碱性条件下， 进行 取代反应， 得到具有式I所示结构的鸟氨酸 衍生物； 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述Boc ‑鸟氨酸(Z)和苄胺的摩尔比 为1:1～1.2； 所述亲核取代反应的温度为20～3 0℃， 时间为5～7h 。 4.根据权利 要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述中间物I ‑2和联苯‑3‑羧酸的摩尔 比为1:1～1.2。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述酰胺化反应的温度为0～4℃， 时 间为5.5～6.5 h。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述氢解反应的温度为20～30℃， 时 间为6～8h 。 7.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述中间物I ‑4和2‑氯乙酰亚胺酸乙 酯盐酸盐的摩尔比为1： 1～1.2； 所述取代反应的 的温度为20～3 0℃， 时间为23～ 26h。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115141119 A 28.一种钆贝葡 胺‑鸟氨酸类络合物， 其特 征在于， 具有式I I所示结构： 9.权利要求8所述的钆贝葡胺 ‑鸟氨酸类络合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： 将鸟氨酸 衍生物溶于水， 得到鸟氨酸 衍生物溶液； 将钆贝葡胺溶液和鸟氨酸衍生物溶液混合， 发生络合， 得到钆贝葡胺 ‑鸟氨酸类络合 物； 所述鸟氨酸 衍生物为权利要求1所述的鸟氨酸 衍生物。 10.权利要求1所述的鸟氨酸衍生物或权利要求9所述的钆贝葡胺 ‑鸟氨酸类络合物在 制备PAD4抑制剂中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115141119 A 3