(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210888371.2 (22)申请日 2022.07.27 (71)申请人 湖南正清制药集团股份有限公司 地址 418000 湖南省怀化市高新 技术产业 开发区财富路7号 (72)发明人 周华　吴鹏　谢莹　刘良　郭鑫　 朱永波　陈怀志　 (74)专利代理 机构 成都弘毅天承知识产权代理 有限公司 5123 0 专利代理师 聂红霞 (51)Int.Cl. C07D 311/36(2006.01) C07D 311/40(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61P 29/00(2006.01)A61P 19/02(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) (54)发明名称 一种黄酮类化 合物及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种黄酮类化合物及其制备 方法和应用， 涉及医药技术领域， 解决现有非甾 体抗炎药长期使用会产生较多副作用的技术问 题， 包括全 新骨架的黄酮化合物6 ‑甲氧基‑4',5, 7‑三羟基‑8‑(1” ‑(3”'‑甲氧基‑4”'‑羟苯基)乙 基)异黄酮， 该黄酮类化合物是从川射干采用硅 胶柱层析、 Sephadex LH‑20、 ODS、 高效液相色谱 等 方法提取分离出的全新化合物； 本发 明的黄酮化 合物IT24具有较好的抗炎作用， 且具有选择性抑 制mPGES‑1的特性， 并具有开发成新型抗炎药物 的潜力， 本发 明为天然化合物的抗炎作用提供了 一定的基础。 权利要求书1页 说明书11页 附图10页 CN 115093388 A 2022.09.23 CN 115093388 A 1.一种黄酮类化 合物， 其特 征在于， 所述 化合物的结构式如下 所示： 2.根据权利要求1所述的一种黄酮类化 合物的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： 步骤1、 将川射干用乙醇进行提取， 提取 液真空减压 至无醇味， 得到总浸膏； 步骤2、 将总浸膏经过D101大孔树脂柱层析， 乙醇水梯度洗脱， 分别得到40％乙醇水、 70％乙醇水、 95％乙醇水部位； 步骤3、 70％乙醇洗脱部位经过硅胶柱层析， 用二氯甲烷 ‑甲醇作流动相， 分离得到6个 部位， 分别为馏分A、 馏分B、 馏分C、 馏分D、 馏分E及馏分F， 馏分B由二氯甲烷 ‑甲醇洗脱 得到， 再依次经过硅胶柱层析、 ODS柱层析、 Sephadex  LH‑20柱层析、 高效液相色谱得到上述黄酮 类化合物IT‑24。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤1中取干燥的川射干， 粉碎至60目 后， 用70％乙醇水回流 提取2次， 每次2小时， 川射干与70％乙醇水的质量体积比为1kg:7L。 4.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征在于， 步骤2中， 70％乙醇水的质量 为2.1kg。 5.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征在于， 馏分B的质量 为580.3g。 6.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征在于， 二氯甲烷与甲醇的体积比为9 9～1。 7.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 高效液相色谱流动相为40％乙腈水洗 脱， tR＝56～66min。 8.一种药物组合物， 其中含有权利要求1的一种黄酮类化合物或其药学上可以接受的 盐及药学上可接受的载体。 9.如权利要求1所述的一种黄酮类化合物或其药学上可以接受的盐或权利要求8所述 的一种药物组合物在用作制备抑制LPS诱导的巨噬细胞中炎症介质和促炎因子， 或LPS诱导 的大鼠腹腔巨噬细胞中mPGES ‑1的蛋白和mRNA表达水平， 或LPS诱导的巨噬细胞中p38/JNK 蛋白磷酸 化的药物中的应用， 优选的， 炎症介质包括 NO和PGE2， 促炎因子包括 IL‑6和TNF‑α 。 10.如权利要求1所述的一种黄酮类化合物或其药学上可以接受 的盐或权利要求8所述 的一种药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎、 骨关节炎、 强直性脊柱炎、 哮喘、 动脉硬化、 克罗恩病 、 阿尔茨海默病 、 帕金森病 、 肠癌、 肝癌或冠心病药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115093388 A 2一种黄酮类化合物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技 术领域， 更 具体的是 涉及一种黄酮类化 合物与应用。 背景技术 [0002]中药川射干为鸢尾科植物鸢尾 的干燥根茎， 性味苦寒。 有清热解毒， 祛痰， 利咽之 功效， 常用于热毒痰火郁结， 咽喉肿痛， 痰涎壅 盛， 咳嗽气喘。 [0003]炎症是机体对外界刺激或伤害作出的防御性反应， 表现为红、 肿、 热和痛。 一项全 球疾病负 担研究中心的调查显示， 从1990至2017年， 慢 性炎症患者约有36.3亿。 类风湿性关 节炎(Rheumatoid  arthritis,RA)， 阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)， 癌症和糖尿 病等在内的多种炎症性疾病长期以来给患者的身心健康带来了巨大伤害。 [0004]巨噬细胞是先天性免疫细胞， 对炎症具有重要作用。 巨噬细胞可以被LPS、 干扰素 ‑ γ(IFN‑γ)、 TNF‑α、 细胞外基质蛋白和其他化学介质激活， 进而产生炎症介质如(NO、 PGE2) 和促炎症细胞因子如白介素 ‑1β(Interleukin ‑1β,IL‑1β )、 IL‑6和TNF‑α 。 MAPK级联是细胞 过程的一个关键途径， 它包括增殖、 分化和 应激反应。 众所周知， MAPK信号通路包括三个重 要的亚家族， 分别是细胞外信号调节激酶(the  extracellular ‑signal‑regulated   kinases,ERK/MAPK)、 c ‑Jun氨基末端激酶/应激活化蛋白激酶(the  c‑jun N‑terminal   kinase/stress ‑activated  protein kinase,JNK/SAPK)以及p38， 均可以调控炎症反应。 在 LPS的刺激下， 可以激活MAPK通路以分泌炎症介质和促炎因子。 因此， MAPK信号通路可以作 为治疗炎症性疾病的靶点。 [0005]目前临床治疗常使用非甾体抗炎药(non ‑steroidal  anti‑inflammat ory drugs, NSAIDs)和糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)治疗炎症性疾病。 NSAIDs通过抑制环氧合酶 (如： COX‑1/COX‑2)从而抑制前列腺素的产生。 美国食品和药物管理局(Food  and Drug  Administration,FDA)以及欧洲药品管理局都发布了有关NSAIDs的警告。 因此， 如果在不影 响环氧合酶的前提下作用于其他靶点， 可以减少副作用， 并有望成为新颖且有潜力的疗法。 多项研究表明， 炎症反应与COX ‑2/mPGES‑1/PGE2的异常磷 脂代谢链 有关。 PGE2是炎症性疾病 的一个关键介质。 前列腺素合酶(Prostaglandin  synthase,PGES)， 包括胞质前列腺素E合 酶(Cytosolic  prostaglandin  E synthase,cPGES)、 mPGES ‑1和微粒体前列腺素E合酶2 (Microsomal  prostaglandin  E synthase ‑2,mPGES‑2)， 它们在PGE2的合成中发挥不同的 作用。 mPGES ‑1在炎症刺激下将PGH2异构化为病理性PGE2。 与此同时， cPGES和mPGES ‑2产生生 理性PGE2。 这表明在不抑制上游COX ‑1/COX‑2的情况下抑制mPGES ‑1对治疗炎症性疾病具有 更高的安全性。 [0006]目前临床上常用NSAIDs治疗炎症性疾病。 但长期使用会产生较多副作用， 因此寻 找副作用较小的替代性 抗炎药物迫在眉睫。 发明内容 [0007]本发明的目的在于： 为了解决上述非甾体抗炎药长期使用会产生较多副作用的技说　明　书 1/11 页 3 CN 115093388 A 3