(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210822340.7 (22)申请日 2022.07.13 (71)申请人 四川大学华西医院 地址 610000 四川省成 都市武侯区国学巷 37号 (72)发明人 郑宇欢　罗红梅　 (74)专利代理 机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 专利代理师 全学荣　张娟 (51)Int.Cl. A61K 31/7048(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/69(2006.01) (54)发明名称 伊维菌素在制备治疗多发性骨髓瘤的药物 中的用途 (57)摘要 本发明提供了伊维菌素(缩写为IVM)作为唯 一活性成分在制备治疗多发性骨髓瘤(缩写为 MM)的药物中的用途， 以及伊维菌素与抗骨髓瘤 药物在制备治疗多发性骨髓瘤的联合用药物中 的用途。 本发明首次发现IVM对MM细胞有杀伤作 用。 基于IVM对MM细胞作用机制的猜想， 将IVM和 硼替佐米(缩写为BTZ)联合应用， 实验显示双药 联合抗MM效应显著优于BTZ或者IVM单药。 由于 IVM为临床使用多年的成熟药品， 临床实践表明 该药在患者中使用的安全性较高， “IVM联合BTZ 治疗MM”这一理念有较大临床转 化前景。 权利要求书1页 说明书11页 附图3页 CN 115089601 A 2022.09.23 CN 115089601 A 1.伊维菌素作为唯一活性成分在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述药物是抑制骨髓瘤细胞增殖、 抑制骨 髓瘤细胞蛋白酶体活性和/或引起骨髓瘤细胞DNA损伤的药物； 所述药物为口服制剂或注 射 剂。 3.伊维菌素与抗骨髓瘤药物在制备治疗多发性骨髓瘤的联合用药物中的用途。 4.根据权利要求3所述的用途， 其特征在于： 所述抗骨髓瘤药物为蛋白酶体抑制剂， 糖 皮质激素， 免疫调节剂， XOP1抑制剂， CD38单抗、 马法兰、 阿霉素任意 一种或多种。 5.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于： 所述蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米、 卡非 佐米、 伊沙佐米； 所述糖皮质激素包括地塞米松、 泼尼松； 所述免疫调节剂包括沙利度 胺、 来 那度胺、 泊马 度胺； 所述XPO1抑制剂包括塞利尼索； 所述CD38单抗包括达雷妥尤 单抗。 6.根据权利要求 4所述的用途， 其特 征在于： 所述 抗骨髓瘤药物为硼替佐米。 7.根据权利要求6所述的用途， 其特征在于： 所述联合用药物中硼替佐米与伊维菌素的 质量比为1～5： 25～3 0， 优选3： 28。 8.一种治疗多发性骨髓瘤的联合用药物， 其特征在于： 它含有用于同时或者分别给药 的伊维菌素和抗骨髓瘤药物。 9.根据权利要求8所述的联合用药物， 其特征在于： 所述抗骨髓瘤药物为蛋白酶体抑制 剂， 糖皮质激素， 免疫调节剂， XOP1抑制剂， CD38单抗、 马法兰、 阿霉素任意 一种或多种。 10.根据权利要求9所述的联合用药物， 其特征在于： 所述蛋白酶体抑制剂包括硼替佐 米、 卡非佐米、 伊沙佐米； 所述糖皮质激素包括地塞米松、 泼尼松； 所述免疫调节剂包括沙利 度胺、 来那度胺、 泊马度胺； 所述XPO1抑制剂包括塞利尼索； 所述CD38单抗包括达雷妥尤单 抗。 11.根据权利要求9所述的联合用药物， 其特 征在于： 所述 抗骨髓瘤药物为硼替佐米。 12.根据权利要求11所述的联合用药物， 其特征在于： 所述硼替佐米与伊维菌素的质量 比为1～5： 25～3 0， 优选3： 28。 13.根据权利要求8所述的联合用药物， 其特征在于： 所述联合用药物为注射剂和/或口 服制剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115089601 A 2伊维菌素在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途 技术领域 [0001]本发明具体涉及伊维菌素在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途。 背景技术 [0002]多发性骨髓瘤(Multiple  Myeloma， MM)为浆细胞恶性肿瘤， 可分泌大量错误折叠 或不具备正常功能的单克隆免疫球蛋白。 泛素 ‑蛋白酶体系统(Th e ubiquitin ‑proteasome   system,UPS)通过泛 素标记未折叠/错误折叠蛋白， 引导其被蛋白酶体降解以维持细胞内稳 态。 因此， UPS在MM的发生、 进展中发挥重要作用。 26S结构蛋白酶体是一种多亚基复合体， 由 中心的20S核心部分(core  particle， CP)和两端的19S调 节部分(regulatory  particles， RP)组成(图1A)。 20S核心部分由2个α环和2个β 环组成， 每个环包含7个相应的亚基。 蛋白酶 体有3个活性催化中心， 均在β 环上， 即β 1(PSMB6编码， 有caspase样催化活性)， β 2(PSMB7编 码， 有胰蛋白酶样催 化活性)和β 5(PSMB5编码， 有糜蛋白酶样催 化活性)(图1B)。 蛋白酶体抑 制剂(Proteasome  inhibitors， PIs)是目前常用的一类抗MM药物。 PSMB5是PIs的主要作用 靶点。 MM细胞比正常细胞更依赖UPS系统维持细胞内稳态， 当PIs抑制蛋白降解的关键步骤， 会导致内质网应激(Endoplasmic  reticulum stress,ER  stress)、 激活未折叠的蛋白质反 应(Unfolded Protein Response,UPR),最终引起细胞死亡。 因此MM细胞对PIs类药物敏感 (图1C)。 [0003]伊维菌素(Ivermectin， IVM)是一种对多种线虫和节肢动物寄生虫病有较好疗效 的大环内酯类抗生素， 最初广泛用于治疗动物寄生虫病。 随着研究的深入， IVM新的作用逐 渐被发掘。 研究者发现， IVM通过抑制importinα /β 入核途径阻碍病毒蛋白入核， 从而达到抗 HIV‑1和登革热病毒效果。 也有研究表明， IVM对SARS ‑CoV‑2等多种病毒均有 治疗作用。 [0004]近年来， 人们发现IVM可能还有抗肿瘤作用。 在白血病和多项实体肿瘤(例： 乳腺 癌、 肝癌、 胃癌等)的研究中， IVM均表现出较强的抗肿瘤效应。 相关机制大概归纳如下： 1) IVM诱导细胞产生程序性死亡： 凋亡、 自噬、 炎症性坏死； 2)抑制肿 瘤干细胞； 3)逆转肿 瘤多 药耐受； 4)增强靶向治疗的疗效。 Wnt通路、 Akt/mTOR通路、 MAPK通路及HSP27、 KPNB1等众多 信号通路/ 分子均可能受IVM影响。 机制探索的不断进展推动了IVM临床应用的扩展， 目前在 多种实体肿瘤和白血病中， 已开展相关临床实验。 但是文献检索提示， IVM在MM中的作用未 见报道。 发明内容 [0005]本发明提供了伊维菌素作为唯一活性成分在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的 用途。 [0006]进一步地， 所述药物是抑制骨髓瘤细胞增殖、 抑制骨髓瘤细胞蛋白酶体 活性和/或 引起骨髓瘤 细胞DNA损伤的药物。 [0007]进一步地， 所述药物为口服制剂或注射剂。 [0008]本发明还提供了一种伊维菌素与抗骨髓瘤药物在制备治疗多发性骨髓瘤的联合说　明　书 1/11 页 3 CN 115089601 A 3