(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211280565.0 (22)申请日 2022.10.19 (71)申请人 上海交通大 学医学院附属第九人民 医院 地址 200011 上海市黄浦区制造局路6 39号 (72)发明人 张誉　季彤　王旭　曹巍　郭毅波　 (74)专利代理 机构 上海光华专利事务所(普通 合伙) 31219 专利代理师 王秋霞 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61K 31/4709(2006.01) A61K 39/395(2006.01)A61K 31/7004(2006.01) A61K 31/416(2006.01) (54)发明名称 伤害性感觉神经细胞调控药物的用途 (57)摘要 本发明涉及医药领域， 特别是涉及伤害性感 觉神经细胞调控药物在制备增强肿瘤饥饿治疗 疗效产品中的用途。 所述伤害性感觉神经细胞调 控药物包括降钙素基因相关肽受体抑制剂或 CGRP抑制剂的一种或多种。 本发明首次发现肿瘤 饥饿治疗会启动肿瘤微环境中伤害性感觉神经 ‑ 肿瘤细胞的交互调控， 并首次发现使用CGRP受体 拮抗剂及CGRP抗体能够阻断此交互调控从而显 著增强肿瘤饥饿治疗疗效。 本发 明有望为解决肿 瘤饥饿治 疗的耐药问题提供治 疗新策略。 权利要求书1页 说明书8页 附图3页 CN 115429882 A 2022.12.06 CN 115429882 A 1.伤害性感觉神经细胞调控药物在制备增强肿瘤饥饿治疗 疗效产品中的用途。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述伤害性感觉神经细胞调控药物至少包 含CLR抑制剂或CGRP抑制剂的一种或多种。 3.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述CLR抑制剂选自核酸分子、 抗体、 多肽 或小分子化合物中的一种或多种； 和/或， 所述CGRP抑制剂 选自核酸分子、 抗体、 多肽或小分 子化合物中的一种或多种。 4.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述CLR抑制剂选自瑞美吉泮、 乌布吉泮、 扎维吉泮、 阿托吉泮或厄瑞努单抗中的一种或多种。 5.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述CGRP抑制剂选自瑞玛奈珠单抗、 伽奈 珠单抗或依普奈珠 单抗中的一种或几种。 6.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述伤害性感觉神经细胞调控药物通过肿 瘤微环境增强肿瘤饥饿治疗疗效； 优选的， 所述肿瘤微环 境中包含成纤维细胞、 巨噬细胞、 T 细胞或伤害性感觉神经细胞中的一种或几种。 7.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述伤害性感觉神经细胞调控药物通过阻 断肿瘤微环境中伤害性感觉神经细胞与肿瘤 细胞间的交 互调控增强肿瘤饥饿治疗 疗效。 8.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述肿瘤的类型选自头颈部恶性肿瘤、 胰 腺癌、 皮肤 黑色素瘤、 肺癌、 胃癌或结直肠癌中的一种或多种。 9.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述头颈部恶性肿瘤包括黏膜鳞状细胞 癌、 黏膜恶性黑色素瘤、 软组织/骨肉瘤或唾液腺恶性肿瘤中的一种或多种； 优选地， 所述头 颈部恶性肿瘤为 黏膜鳞状细胞癌； 更优选地， 所述 黏膜鳞状细胞癌为口腔粘膜鳞状细胞癌。 10.伤害性感觉神经细胞调控药物和肿瘤饥饿治疗药物的药物组合物在制备肿瘤饥饿 治疗产品中的用途。 11.一种肿瘤饥饿治疗产品， 其特征在于， 所述产品的有 效成分包含肿瘤饥饿治疗药物 和伤害性感觉神经细胞调控药物。 12.根据权利要求11所述的产品， 其特征在于， 所述伤害性感觉神经细胞调控药物至少 包含CLR抑制剂或CGRP抑制剂的一种或多种； 优选的， 所述CLR抑制剂选自以下任一种或多 种药物或其有效成分： 瑞美吉泮、 乌布吉泮、 扎维吉泮、 阿托吉泮或厄瑞努单抗； 和/或， 所述肿瘤饥饿治疗药物选自以下任一种或多种药物或其有效成分： 氯尼达明、 安罗替尼、 贝伐珠 单抗和2‑脱氧‑D‑葡萄糖。 13.根据权利要求11所述的产品， 其特征在于， 所述肿瘤饥饿治疗产品选自 以下任一项 或其有效成分： 1)氯尼达明和瑞美吉泮； 2)安罗替尼和瑞美吉泮； 3)贝伐珠 单抗和瑞美吉泮； 4)2‑脱氧‑D‑葡萄糖和瑞美吉泮。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115429882 A 2伤害性感觉神经细胞调控药物的用途 技术领域 [0001]本发明涉及医药领域， 特别是涉及伤害性感觉神经细胞调控药物在制备增强肿瘤 饥饿治疗 疗效产品中的用途。 背景技术 [0002]肿瘤的生长、 转移等恶性进展依赖于肿瘤微环境(Tumor  microenvironment,TME) 中各组分为肿瘤细胞提供必需的营养物质及生长信号。 因此， 阻断肿瘤细胞与TME间的交互 作用以切断TME对肿瘤细胞的营养供给， 即肿瘤饥饿治疗是极具潜力的抗肿瘤治疗方式之 一。 广义的肿瘤饥饿治疗包含切断肿瘤微环境中的营养供给(主要包含抗肿瘤血管生成治 疗)和阻断肿瘤细胞的营养代谢通路两种主要方式。 其中抗肿瘤血管生成治疗(贝伐珠单 抗、 阿帕替尼和安罗替尼等)作为化疗、 放疗、 免疫治疗的协同治疗方式已在临床肿瘤综合 治疗中广泛应用。 另一方面， 对肿瘤代谢异质性的深入研究发现： 阻断肿瘤营养代谢关键通 路如有氧糖酵解、 谷氨酰胺分解代谢、 脂肪酸氧化等可通过抑制肿瘤细胞对营养物质的利 用从而抑制肿瘤生长。 因此， 多种特异靶向有氧糖酵解(2 ‑DG、 氯尼达明、 Fasentin等)或谷 氨酰胺代谢关键酶(CD 839等)的药物也显示出了极佳的临床应用前 景。 [0003]尽管肿瘤饥饿治疗在多种肿瘤中取得了良好的临床疗效， 但部分具有活跃肿瘤相 关血管生成及高代谢水平的肿瘤如头颈鳞状细胞癌等， 对肿瘤饥饿治疗却并不敏感， 且对 治疗敏感的患者仍会逐渐出现治疗抵抗。 进一步研究发现肿瘤细胞会利用TME中各类细胞 如免疫细胞、 成纤维细胞、 内皮细胞等以克服营养物质匮乏环境， 从而实现药物治疗抵抗。 例如使用CD8 39这一抗谷氨 酰胺分解药物治疗非小细胞肺癌会引起TME中CD8+T细胞功能受 损从而引起治疗抵抗。 因此， 目前仍亟需揭示肿瘤细胞与TME间的交互作用及其对肿瘤饥饿 治疗的影响。 [0004]近期研究显示， 多种类型的神经纤维广泛参与的肿瘤微环境的构建与重塑， 并参 与调控肿瘤的发生、 发展、 疼痛等病理过程。 本发明人的研究结果发现， 一类感知、 传导、 调 控癌痛的特化的感觉神经(伤害性 感觉神经)与肿瘤细胞间存在直接交互调控， 且伤害性感 觉神经可通过分泌降钙素基因相关肽(C GRP)增强肿瘤细胞在营养匮乏环 境下的生长能力。 CGRP是伤害性感觉神经中含量最丰富的神经肽。 CGRP及其受体降钙素受体样受体(CLR)已 被证实在偏 头痛的病理过程中发挥重要作用。 近年FDA已陆续批准多个C GRP及CLR的拮抗剂 以治疗、 预防偏头痛。 迄今为止， 对伤害性感觉神经是否参与肿瘤饥饿治疗尚未见报导； 而 使用CGRP受体拮抗剂及C GRP抗体以阻断伤害性 感觉神经 ‑肿瘤细胞交互作用以增强肿瘤饥 饿治疗疗效同样未 见报导。 发明内容 [0005]鉴于以上所述现有技术的缺点， 本发明的目的在于提供伤害性感觉神经细胞调控 药物的用途， 用于解决现有技术中部分具有活跃肿瘤相关血管生成及高代谢水平的肿瘤如 头颈鳞状细胞癌等， 对肿瘤饥饿治疗却并不敏感， 且对治疗敏感的患者仍会逐渐出现治疗说　明　书 1/8 页 3 CN 115429882 A 3