(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210879091.5 (22)申请日 2022.07.25 (71)申请人 浙江工业大 学 地址 310014 浙江省杭州市拱 墅区潮王路 18号 (72)发明人 赵鹏程　应丹霞　饶国武　靳浩　 (74)专利代理 机构 杭州天正专利事务所有限公 司 33201 专利代理师 俞慧 (51)Int.Cl. C07D 257/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/495(2006.01) (54)发明名称 作为VEGFR-2抑制剂的双甲酰氨 基均四嗪类 化合物及其制备和应用 (57)摘要 本发明公开了一种双甲酰氨基均四嗪类化 合物及其制备和应用。 所述双甲酰氨基均四嗪类 化合物具有下列结构式( Ⅰ)， 其中R为甲基、 乙基、 丙基、 异丁基、 苄基、 3 ‑氯苄基、 3,4 ‑二甲氧基苄 基、 3‑甲基苯氨 基甲基、 3,4 ‑二甲基苯氨 基甲基、 3‑三氟甲基 ‑4‑氯苯氨基甲基、 3,4 ‑二氯苯氨基 甲基、 3‑氟‑4‑氯苯氨基甲基、 苯氨基甲基、 2 ‑甲 基苯氨基甲基、 3,5 ‑二甲基苯氨 基甲基、 苯氨 基、 3‑甲氧基苯氨基、 3,4 ‑二甲氧基苯氨基、 2,5 ‑二 氟苯氨基、 2‑甲基苯氨基、 3 ‑甲基苯氨基、 4‑甲基 苯氨基或3,5‑二甲基苯氨 基。 本发明提供了所述 化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预 防VEGFR‑2介导的疾病的药物或抑制VEGFR ‑2的 药物中的应用， 表现出良好的抑制活性。 权利要求书2页 说明书29页 CN 115322163 A 2022.11.11 CN 115322163 A 1.一种双甲酰氨基均四嗪类化合物， 其特征在于： 所述双甲酰氨基均四嗪类化合物具 有下列结构式( Ⅰ)： 式(Ⅰ)中， R为甲基、 乙基、 丙基、 异丁基、 苄基、 3 ‑氯苄基、 3,4 ‑二甲氧基苄基、 3 ‑甲基苯 氨基甲基、 3,4 ‑二甲基苯氨基甲基、 3 ‑三氟甲基 ‑4‑氯苯氨基甲基、 3,4 ‑二氯苯氨基甲基、 3 ‑ 氟‑4‑氯苯氨基甲基、 苯氨基甲基、 2 ‑甲基苯氨基甲基、 3,5 ‑二甲基苯氨基甲基、 苯氨基、 3 ‑ 甲氧基苯氨基、 3,4 ‑二甲氧基苯氨基、 2,5 ‑二氟苯氨基、 2 ‑甲基苯氨基、 3 ‑甲基苯氨基、 4 ‑甲 基苯氨基或3,5 ‑二甲基苯氨基。 2.如权利要求1所述的双甲酰氨基均四嗪类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述制备 方法包括： (1)将三光气加入有机溶剂A中， 在 ‑10～12℃搅拌条件下， 滴加含有式( Ⅱ)所示的3,6 ‑ 二甲基‑1,6‑二氢‑1,2,4,5‑四嗪和碱性催化剂a的有机溶剂A溶液， 滴完后反应液升至室 温， 室温搅拌反应0.5～50小时后， 向反应体系 通入氮气至尾气吸收液中不产生白雾， 生成 的产物直接用于下一 步反应； (2)将式( Ⅲ)所示的化合物和碱性催化剂b加入有机溶剂B中， 搅拌溶解， 在 ‑10～12℃ 搅拌条件下滴加步骤(1)得到的反应液， 滴完后 反应液升至室温， 室温搅拌反应0.5～50小 时后， 反应液 经分离纯化得到式( Ⅰ)所示的双甲酰氨基均四嗪类化 合物； 所述碱性催化剂a和碱性催化剂b为下列之一： 三乙胺、 4 ‑二甲氨基吡啶、 吡啶或氢氧化 钠； 式(III)中， R的定义同式(I)。 3.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述的化合物( Ⅱ)与碱性催化剂a、 碱性 催化剂b、 三 光气、 化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕ 0.1～3﹕ 0.1～3﹕ 0.1～3﹕ 0.1～3 。 4.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述的化合物( Ⅱ)与碱性催化剂a、 碱性 催化剂b、 三 光气、 化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕ 0.1～ 2 ﹕ 0.1～2 ﹕ 0.1～2 ﹕ 0.1～2。 5.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选 自下列之一： 二氯甲烷、 氯仿或甲苯。 6.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(1)中， 在 ‑10～5℃搅拌条件下， 滴 加含有式(Ⅱ)所示的3,6 ‑二甲基‑1,6‑二氢‑1,2,4,5‑四嗪和碱性催化剂a的有机溶剂A溶 液； 步骤(2)中， 在 ‑10～5℃搅拌条件下滴加步骤(1)得到的反应液。 7.如权利要求1所述的双甲酰氨基均四嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗 或预防VEGFR ‑2介导的疾病的药物或抑制 VEGFR‑2的药物中的应用， 所述VEGFR ‑2介导的疾权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115322163 A 2病为癌症， 所述的癌症的癌细胞为A549、 Huh7、 MDA ‑MB‑231或HepG2细胞。 8.如权利要求7所述的应用， 其特征在于： 所述的癌细胞为A549细胞， 所述的双甲酰氨 基均四嗪类化 合物为化合物(Ⅰ2a)、 (Ⅰ2b)、 (Ⅰ2c)、 (Ⅰ2d)、 (Ⅰ2e)或(Ⅰ2g)； 9.如权利要求7所述的应用， 其特征在于： 所述癌细胞为Huh7细胞， 所述的双甲酰氨基 均四嗪类化 合物为化合物(Ⅰ2b)、 (Ⅰ2c)、 (Ⅰ2e)、 (Ⅰ3d)或(Ⅰ3i)； 10.如权利要求7所述的应用， 其特征在于： 所述癌细胞为HepG2细胞， 所述的双甲酰氨 基均四嗪类化 合物为化合物(Ⅰ2b)、 (Ⅰ2c)或(Ⅰ3d)； 权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115322163 A 3