(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211407379.9 (22)申请日 2022.11.10 (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 刘洁　傅蓉　钟文艺　徐进宜　 吴照球　曾召兰　臧晨孜　邓力　 (74)专利代理 机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 专利代理师 王艳 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) C07D 401/12(2006.01) C07D 413/14(2006.01) C07D 403/12(2006.01)A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 具有Snail抑制 活性的苯并杂环类化合物、 其制备方法、 药物组合物和医药用途 (57)摘要 本发明公开了具有Snail抑制活性的苯并杂 环类化合物及其衍生物或者其立体异构体、 溶剂 化物、 前药、 代谢产物、 氘代物、 药学上可接受的 盐或共晶， 制备方法、 药物组合物和应用， 所述应 用为制备治疗和/或预防与Snail抑制有关疾病 药物或Snail抑制剂。 该类抑制剂及其衍生物和 药物组合物与Snail蛋白的亲和力强， 在微摩尔 浓度级时， 与 Snail蛋白具有很好的亲和作用， 可 有效抑制Snail活性， 并对细胞也具有较好的抑 制作用， 给药浓度为5μM时细胞抑制率最高可达 到99%以上； 其次所制备的药物作用靶点广泛， 可 用于治疗和/或预防多种与Snail活性抑制有关 的疾病。 权利要求书3页 说明书18页 CN 115433167 A 2022.12.06 CN 115433167 A 1.一种如通式I所示的苯并杂环类化 合物和/或其 衍生物或药 学上可接受的盐或共晶： ， 其中， X选自NH、 O、 S； Y选自NH、 O、 S、 ‑SO‑、‑CONH‑、‑COO‑、‑NHCO‑、‑OCO‑； Z选自NH、 O、 S； G选自CH、 N； n为0、 1、 2、 3、 4； A环选自下组： 6 ‑10元芳香环、 5 ‑10元的杂芳环、 8 ‑15元二环并环、 3 ‑10元杂环基、 C3 ‑C8 环烷基； 各个R1、 R2、 R3、 R4、 R5各自独立地选自下组： H、 卤素、 ‑CN、‑OH、‑NH2、 取代或未取代的C1 ‑ C8烷基、 取代或未取代的C1 ‑C8烷氧基、 取代或未取代的C3 ‑C8环烷基、 取代或未取代的具有 1‑3个选自下组N、 S和O的杂原子的3 ‑12元杂环基、 取代或未取代的C6 ‑C10芳基、 取代或未取 代的具有1 ‑3个选自下组N、 S和O的杂原子的3 ‑10元杂芳基、 ‑CONHR6、‑CONH(CH2)mNH(CH2) pCH3、‑CONH(CH2)mO(CH2)pCH3、‑COR6、‑CONR6Het、‑COR6Het、‑COOR6、‑NHR6、‑NH(CH2)1‑10Het、‑ NH(CH2)1‑10OR6、‑NHCOOR6、‑NHCOOHet、 ‑NHCONHR6、‑NHCONHHet、 ‑OR6、‑O(CH2)1‑10NR6、‑O (CH2)1‑10Het或‑O(CH2)1‑10OR6； 所述Het可任选被以下基团取代： 卤素、 ‑CN、‑OH、‑CF3、‑ OCF3、‑OR6、‑SH、‑SR6、‑NH2、‑NHR6、‑N(R6)2、‑NHCOR6、‑NHSO2R6、‑NHSO2R6、‑COR6、‑COOR6、‑ CONHR6、‑CON(R6)2、‑CONH(CH2)1‑10N(R6)2、‑CON(R6)2、‑CONH(CH2)1‑10N(R6)2； R6选自下组： H、 卤素、 取代或未取代的C1 ‑C6烷基、 取代或未取代的C1 ‑C6烷氧基、 取代或 未取代的C3 ‑C8环烷基、 取代或未取代的具有1 ‑3个选自下 组N、 S和O的杂原子的3 ‑12元杂环 基； m和p各自独立 地为1、 2、 3、 4、 5、 6； 所述Het均选自哌啶基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 呋喃基、 吗啉基、 噻吩基、 噁 唑基、 异噁   唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 哌嗪基、 取代哌嗪基、 吡嗪基或哒嗪基的单环杂 环， 或选自喹啉基、 喹喔啉基、 吲哚基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑 基、 苯并异噻唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 2,3 ‑二氢苯并[ b][1 ,4]二氧六环基或苯并 [d][1 ,3]二氧戊环基的双环杂环， 所述的各单环杂环或双环杂环任选被1、 2或3个取代基 取代， 各取代基独立选自卤素、 卤代烷基、 羟基、 烷基、 烷氧基、 C3 ‑C8的脂肪族碳环、 四氢吡 咯基、 吗啉基、 烷氧基吗啉基、 哌嗪基、 哌啶基或烷氨基哌啶基； 所述烷基为具有1 ‑6个碳原 子的直链或支链饱和烃基； 或为具有3 ‑6个碳原子的环状饱和烃基； 或为连接具有1 ‑6个碳 原子的直链或支链饱和烃基的具有3 ‑6个碳原子的环状饱和烃基； 所述烷氧基为具有1 ‑6个 碳原子的直链或支链饱和烃基， 或为具有3 ‑6个碳原子的环状饱和烃基， 或为连接具有1 ‑6权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115433167 A 2个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3 ‑6个碳原子的环状饱和烃基， 其中各碳原子任选 被氧取代； 所述烷氨基为具有1 ‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基， 或为具有3 ‑6个碳原子 的环状饱和烃基， 或为连接具有1 ‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3 ‑6个碳原子的 环状饱和烃基， 其中各碳原子任选被氮取代。 2.根据权利要求1所述的苯并杂环类化合物和/或其衍生物或药学上可接受的盐或共 晶， 其特征在于， 所述衍生物或其可药用的盐包括立体异构体、 水合物、 代谢产物、 氘代物、 溶剂化物或药 学上可接受的盐或共晶。 3.根据权利要求1所述的苯并杂环类化合物和/或其衍生物或药学上可接受的盐或共 晶， 其特征在于， 所述化合物具体任选自如下化合物中的任意一种： 2 ‑(((4‑(3‑甲氧基丙 氧 基)‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑N‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑胺 (3)、N‑(2‑(((4‑(3‑甲氧基丙氧基) ‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑ 基)‑5‑甲基异噻唑 ‑3‑胺(4)、N‑(1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑2‑(((4‑(3‑甲氧基丙氧基) ‑ 3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑胺(6)、 2‑(((4‑(3‑甲氧基丙氧基) ‑3‑ 甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑N‑苯基‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑胺(7)、 2‑(((4‑(3‑甲氧基丙氧 基)‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑N‑(吡啶‑3‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑胺(8)、 2‑(((4‑ (3‑甲氧基丙氧基) ‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑N‑(5‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑1H‑ 苯并[d]咪唑‑7‑胺(9)、 2‑(((4‑(3‑甲氧基丙氧基) ‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑N‑(2‑ 甲基‑2H‑四唑‑5‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑胺(10)、 2 ‑(((4‑(3‑甲氧基丙氧基) ‑3‑甲基吡 啶‑2‑基)甲基)硫代) ‑N‑(吡啶‑2‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑胺(11)、 2 ‑(((4‑(3‑甲氧基丙氧 基)‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑N‑(哌啶‑4‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑胺(12)、 2 ‑(((4‑ (3‑甲氧基丙氧基) ‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑N‑(4‑甲基吡啶 ‑2‑基)‑1H‑苯并[d]咪 唑‑7‑胺(13)、 2 ‑(((4‑(3‑甲氧基丙氧基) ‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑N‑(3‑甲基吡啶 ‑ 2‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑胺(14)、 2 ‑(((4‑(3‑甲氧基丙氧基) ‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫 代)‑N‑(3‑甲氧基吡啶 ‑2‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑胺(15)、N‑(3‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑(((4‑ (3‑甲氧基丙氧基) ‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑胺(16)、 2 ‑(((4‑ (3‑甲氧基丙氧基) ‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑N‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑1H‑苯并 [d]咪唑‑6‑胺(17)、N‑(2‑(((4‑(3‑甲氧基丙氧基) ‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲基)硫代) ‑1H‑苯 并[d]咪唑‑6‑基)‑5‑甲基异噻唑 ‑3‑胺(18)、 2 ‑((4‑(3‑甲氧基丙氧基) ‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基) 甲氧基)‑N‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑胺(20)、N‑(2‑((4‑(3‑甲氧基丙 氧基)‑3‑甲基吡啶 ‑2‑基)甲氧基) ‑1H‑苯并[d]咪唑‑7‑基)‑5‑甲基异噻唑 ‑3‑胺(21)、 2 ‑