(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211045127.6 (22)申请日 2022.08.30 (71)申请人 复旦大学附属中山医院 地址 200032 上海市徐汇区医学院路13 6号 (72)发明人 张世龙　刘泽娟　张争艳　 (74)专利代理 机构 上海申汇 专利代理有限公司 31001 专利代理师 翁若莹 (51)Int.Cl. A61K 35/745(2015.01) A61K 39/395(2006.01) A23L 33/125(2016.01) A23L 33/135(2016.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01)A61K 31/047(2006.01) A61K 31/7016(2006.01) A61K 31/702(2006.01) A61K 31/718(2006.01) (54)发明名称 具有改善肠道微生态性能和增强肿瘤免疫 检查点抑制剂治疗效果的益生菌复合制剂及应 用 (57)摘要 本发明公开了一种具有改善肠道微生态性 能和增强肿瘤免疫检查点抑制剂治疗效果的益 生菌复合制剂及应用。 本发明的益生菌复合制剂 包括有婴儿双歧杆菌、 长双歧杆菌和短双歧杆菌 三大类益生菌， 同时还添加了低聚果胶益生元。 本发明通过动物实验表明， 该益生菌组合物能够 纠正荷瘤 小鼠肠道菌群的紊乱， 改善其菌群多样 性和组成， 该益生菌组合物联合检查点抑制剂 PD‑1抑制剂能够显著增强直肠癌小鼠模型的疗 效； 该益生菌组合物各菌种之间相互作用， 协同 增效， 能够有效调节肠道菌群、 改善机体免疫状 态、 提高肿瘤的免疫检查点抑制剂治疗效应， 且 对正常组织器官无不良影 响， 为肿瘤的免疫治疗 提供了新的策略和思路。 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 CN 115414390 A 2022.12.02 CN 115414390 A 1.一种具有改善肠道微生态性能和增强肿瘤免疫检查点抑制剂治疗效果的益生菌复 合制剂， 其特 征在于， 该复合制剂包括 益生菌和益 生元， 所述 益生菌为双歧杆菌 。 2.如权利要求1所述的具有改善肠道微生态性 能和增强肿瘤免疫检查点抑制剂治疗 效 果的益生菌复合制剂， 其特征在于， 所述的益生菌包括以重量份数计的婴儿双歧杆菌 Bifidobacteriuminfanti s 20‑40份、 长双歧杆菌Bifidobacterium  longum20 ‑40份和短双 歧杆菌Bifidobacterium  breve 20‑40份。 3.如权利要求2所述的具有改善肠道微生态性 能和增强肿瘤免疫检查点抑制剂治疗 效 果的益生菌复合制剂， 其特 征在于， 所述 益生菌组合物中包 含5～20wt％的益 生元。 4.如权利要求3所述的具有改善肠道微生态性 能和增强肿瘤免疫检查点抑制剂治疗 效 果的益生菌复合制剂， 其特征在于， 所述的益生元选自菊糖、 寡糖、 低聚果胶、 低聚果糖、 非 降解性淀粉、 乳蔗糖、 乳果糖、 乳糖醇和麦芽糖醇中的至少一种； 所述寡糖选自半乳寡糖、 大 豆寡糖和龙胆寡糖中的至少一种。 5.如权利要求4所述的具有改善肠道微生态性 能和增强肿瘤免疫检查点抑制剂治疗 效 果的益生菌复合制剂， 其特 征在于， 所述的益 生元为低聚果胶。 6.如权利要求5所述的具有改善肠道微生态性 能和增强肿瘤免疫检查点抑制剂治疗 效 果的益生菌复合制剂， 其特征在于， 所述低聚果胶： 婴儿双歧杆菌： 长双歧杆菌： 短双歧杆菌 的比例为1g： 106～1013CFU： 106～1013CFU： 106～1013CFU。 7.权利要求1～6 中任意一项所述的益生菌复合制 剂在制备改善肠道微生态性 能和/或 提高具有免疫检查 点抑制剂治疗抗 性的肿瘤疗效的产品中的应用。 8.如权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述的产品包括口服药物制剂或食品， 所述 肿瘤包括结直肠癌。 9.权利要求1～6中任意一项所述的益生菌复合制剂联合免疫检查点抑制剂在制备治 疗具有ICI治疗抗 性的肿瘤的药物中的应用。 10.权利要求1～6中任意一项所述的益生菌复合制剂在纠正荷瘤小鼠肠道菌群的紊 乱， 改善其多样性和组成中的应用， 以及 在具有ICI治疗抗 性的肿瘤模型中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115414390 A 2具有改善肠道微生态性能和增强肿瘤免疫检查点抑制剂治疗 效果的益生菌复合制剂及应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种具有改善肠道微生态性能和增强肿瘤免疫检查点抑制剂治疗效 果的益生菌复合制剂及应用， 属于益 生菌制剂技 术领域。 背景技术 [0002]癌症是一种威胁人类生命健康最重大的疾病之一， 治疗难度高， 死亡率高， 会给患 者及其家庭带来沉重的负担。 近年来， 全球癌症患者激增 。 最新数据表明， 2021年全球新发 癌症病例超2000万， 癌症死亡病例超1000万。 虽然目前手术、 化疗、 放疗和生物治疗等治疗 手段取得了重大进步， 但是晚期恶性肿瘤的病死率仍然很高。 很多肿瘤的初始临床治疗效 果良好， 但随着治疗时间的延长， 肿瘤往往会产生耐药性， 且容易复发， 为临床治疗带来严 峻挑战。 [0003]近年来， 免疫治疗突飞猛进， 机体免疫系统不仅有免疫监视作用， 在某些阶段还可 以促进肿瘤免疫逃逸， 在肿瘤的发生、 发展中发挥着重要的作用。 以免疫检查点为靶点的抑 制剂(Immune  checkpoint  inhibitor， ICI)作为一种新型的免疫治疗药物， 在一些晚期恶 性肿瘤中具有广阔的应用前景。 目前有3类ICI批准上市， 包括程序性死亡分子1 (programmed  death 1， PD 1)、 程序性死亡配体1(programmed  death ligand 1， PD L1)以 及细胞毒 性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotox ic T lymphocyte  associated  protein 4， CTLA  4)抑制剂， ICI自问世以来用于治疗多种肿瘤， 在20％30％的患者取得了肯定的疗效， 部分 晚期肿瘤患者经过ICI治疗后甚至完全缓解， 能够长期生存， 成为肿瘤治疗历史上重要 里程 碑。 然而不幸的是， 大部分肿瘤患者对ICI的初始治疗响应率极低， 或在初始治疗后很快出 现继发耐药， 这大大限制了ICI的临床应用 和推广。 因此， 探索克服ICI耐药的策 略， 进一步 提高ICI治疗响应率， 成为肿瘤学治疗领域的热点和难点问题。 [0004]肠道菌群是寄居在人体肠道内的正常微生物群落， 对宿主的生长发育、 营养代谢 及免疫稳态都有重要作用。 肠道菌群间保持共生或拮抗关系， 可在肠道内形成一个动态平 衡的生态系统， 维持肠道屏障稳态， 调控代谢、 炎症和免疫。 特定肠道菌群作为促癌 或抑癌 因素， 影响肿瘤的发生、 发展和转移。 同时其可从多个方面影响药物的药代动力学、 抗癌活 性和毒性， 对抗肿瘤治疗产生重要影响。 近年来， 肠道菌群与肿瘤的免疫治疗的相关研究取 得了极大 的进展， 越来越多的证据表明， 肠道菌群种类及丰度会对肿瘤 免疫治疗疗效产生 重要影响。 [0005]既然肠道菌群影响了ICI的治疗效果， 那么我们可以通过调整肠道菌群来提高ICI 的抗肿瘤 效果， 简单实用的方法包括调节饮食、 口服益生菌和粪菌移植治疗等来调节肠道 菌群。 在前期的研究中， 我们利用乳酸菌发现其能够显著增强PD ‑1抑制剂治疗结直肠癌模 型的响应率和治疗效果(Gut  Microbes.2022  Jan‑Dec； 14(1):2046246.)。 更有趣的是， 我 们还发现膳食纤维等益生元能够显著改善小鼠的肠道微生态， 而 经益生元重塑的肠道微生 态对于PD ‑1抑制剂的治疗 效果具有显著的促进作用(Theranostics.2021  Feb 19； 11(9):说　明　书 1/5 页 3 CN 115414390 A 3