[51 ] Int. Cl. [19］中华人民共和国国家知识产权局 C07H 15/18 (2006. 01 ) [12]发明专利申请公布说明书 [21] 申请号200710094455.4 [43] 公开日 2009年6月17日 [11】公开号 CN 101456885A [22] 申请日 2007.12.13 [21]申请号200710094455.4 [71]申请人上海药谷药业有限公司 地址 201203上海市浦东新区张江高科技园 区哈雷路998号4号楼4楼 [72] 发明人惠永正杨志奇王爱玲 权利要求书2页说明书8页 [54]发明名称 玫瑰红景天中活性成份rosavin的制备方法 [57]摘要 -种 β-(E-肉桂醇基-O-［6'-O- α L-阿拉伯吡喃糖基」-D-葡萄吡喃糖苷(Rosavin) 的合成方法，是由肉桂醇与2，3，4－三－0－苯甲 (-0-三-‘‘)-0-9 -L-呋喃阿拉伯糖基」 -D-吡喃葡萄糖三氯乙酰 亚胺酯进行糖苷化反应，再脱去保护基，即得β- (E)-肉桂醇基-O-[6'-O-α -L-阿拉伯吡 喃糖基」-D-葡萄吡喃糖苷。 该方法原料便宜易 得，反应条件温和，所得产物纯度高，未有文献报 道，因此本发明合成方法是一个新的人工合成Rosa- vin 的方法。 权利要求书 200710094455.4 第1/2页 1、玫瑰红景天中活性成份rosavin的制备方法即一种β-(E)-肉桂醇基 -O-[6’-0-α-L-阿拉伯吡喃糖基]-D-葡萄吡喃糖苷（Rosavin）的合成方法，其 特征是包括如下步骤： (a)由肉桂醇（化合物(D))、2,3,4-三-0-苯甲酰基-[6-0-（2’,3’，4'- 三-0-乙酰基）-L-呋喃阿拉伯糖基]-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯（化合物 (C2))、三甲基硅基三氟甲磺酸酯和分子筛在惰性气体保护下，在溶剂中进行糖 （-0-三‘°）-0-9由-0-三-县 呋喃阿拉伯糖基)-D-吡喃葡萄糖肉桂醇(化合物F),在糖苷化反应中，化合物(D)、 化合物(C2)和三甲基硅基三氟甲磺酸酯的摩尔比是1：1.05-1.8：0.01-0.2，化合 物(D)和分子筛的重量比为1：2.0-4.0，反应温度是-35一25℃，反应时间是0.5-4.5 小时，反应溶剂用量是1mol化合物（D）用4-12升溶剂，反应结束时加入弱碱 萍灭反应，产物（化合物（F)）用柱层析或重结晶纯化； （b）化合物（F）和一价碱金属化物在极性溶剂中进行脱保护基反应生成 Rosavin（化合物G)，在脱保护基反应中，化合物（F）和一价碱金属化物的摩 尔比是1：4-10，反应温度是20-50℃，反应时间是4-10小时，极性溶剂的用量 是1mol化合物（F）用10-30升溶剂，生成的产物Rosavin经柱层析、重结晶纯 化。 2、如权利要求1所述的合成方法，其特征是在所述的糖苷化反应中所述的 惰性保护气体是氮气、氩气或氨气。 3、如权利要求1所述的合成方法，其特征是在所述的糖苷化反应中所述的 有机溶剂是C1-C4的氯代烷烃。 4、如权利要求1所述的合成方法，其特征是在所述糖苷化反应中加入的弱 碱淬灭反应的弱碱是三甲胺或三乙胺。 5、如权利要求1所述的合成方法，其特征是在所述糖苷化反应中所用的分 子筛是3A-5A型硅铝酸盐分子筛或它们的粉末。 6、如权利要求1所述的合成方法，其特征是在所述糖苷化反应中柱层析所 200710094455.4 权利要求书第2/2页 用的填充剂是硅胶、氧化铝或大孔树脂。 7、如权利要求1所述的合成方法，其特征是在所述糖苷化反应中所述柱层 析纯化中洗脱用的溶剂是石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、甲醇或环己 烷中一种或一种以上的混合物。 8、如权利要求1所述的合成方法，其特征是在所述脱保护基反应中所述的 一价碱金属化物是氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢氧化锂。 9、如权利要求1所述的合成方法，其特征是在所述脱保护基反应中所述的 极性溶剂是四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙醇、水中的一种或一种以上的混合物。 10、如权利要求1所述的合成方法，其特征是在所述的脱保护基反应后重结 晶纯化所用的溶剂是三氯甲烷、C1-C4的烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、水中一种或 一种以上的混合物。 说明书 200710094455.4 第1/8页 玫瑰红景天中活性成份rosavin的制备方法 技术领域 本发明涉及一种玫瑰红景天活性成分的合成方法，具体地说是β-(E)-肉桂 醇基-0-[6’-O-α-L-阿拉伯吡喃糖基]-D-葡萄吡喃糖苷（Rosavin）的合成方法。 其结构如下所示 OH HOL 0 OHHO HO OH 背景技术 玫瑰红景天（RhodiolaroseaL.），亦称“蔷薇红景天”，景天科 （Crassulaceae）红景天属（RhodiolaL.），多年生草本或亚灌木植物。约7Ocm 高，花呈黄色，药用其根及根茎。主要生长在欧洲和亚洲的海拔约1000-5000米 的干旱沙地和高海拔山区，因其新切割的根茎会散发出类似于玫瑰的芳香而得 名。玫瑰红景天以其具有消除疲劳、抗缺氧、抗忧郁、抗微波辐射和延缓衰老等 功效而闻名，是一种传统草药，素有“高原人参”之称。药理实验研究证实，玫 瑰红景天的主要活性成分为红景天苷（salidroside）和三种它特有的肉桂醇苷 rosavins（rosavin，rosin和rosarin）。国外现将玫瑰红景天的提取物作为一 种精神刺激剂（psychostimulant）及保健品，主要用于抗疲劳、抗缺氧、缓解 压力、提高工作效率和治疗神经系统的功能型疾病，如抑郁症（depression）。 目前市场上的rosavin产品均为天然植物的提取物，多为混合物，很难得 到纯度高的rosavin，目前尚未见有关rosavin的化学合成报道。已有文献报道 由植物细胞培养获取rosavin，但成本较高，不适于大批量生产。由于研究的需 要，我们对它们进行了化学合成的尝试。 发明内容 200710094455.4 说明书第2/8页 本发明的目的在于提供一种β-(E)-肉桂醇基-0-[6'-0-α-L-阿拉伯吡喃糖 基]-D-葡萄吡喃糖苷（Rosavin）的化学合成方法，该方法得到的产物纯度高， 反应条件温和，操作简便。 本发明的方法可以用下述的反应式表示： HO- RO. HO. OH KOH VOOR, -O、OR HO- R.C HO OR OR, A1(R=保护集团，R1=H) A2（R；R1均为保护集团） A3 HO- OR2 R.O VOVOR 0 OBR, R,o1 R OR, R.O OR, B3 A3 C1 OR2 RoL ORROT R,O. OR, ORROT OR, C2 F Rosavin 为此，本发明的目的在于提供Rosavin，即β-(E)-肉桂醇基-0-[6'-0-α-L- 阿拉伯吡喃糖基]-D-葡萄吡喃糖苷的合成方法。该合成路线共有11步。以D-葡 萄糖计算得到二糖，合成步骤为七步，总收率为11.4%，二糖给体与肉桂醇的糖 苷化反应及最终的脱保护基反应总收率为13%. 本发明的合成方法中，采用肉桂醇（化合物（D)）为原料，与由葡萄糖和 L-阿拉伯糖经过反应合成的糖基配体，即 2,3,4-三-0-苯甲酰基-[6-0- (2’，3’，4-三-0-乙酰基）-L-呋喃阿拉伯糖基}-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺 酯（化合物（C2)）进行糖苷化反应，得到化合物(F)，再脱去保护基，即可得到 Rosavin. 200710094455.4 说明书第3/8页 本发明的合成方法包括如下步骤： RO OOR RRCO OR1 1．选择性保护D-葡萄糖得到产物(A1)，得到结构式为 的产品， R为Tr、H取代基，R1为保护集团，C2-C6的烷基取代酰基、苯甲酰基或苄基。 在反应中，化合物(A1)中剩余-OH进行全保护（A2)，将6位的-OH释放出 HO- OBR, OR, 来，得到结构为 （A3）的产品。化合物(A1)和含保护基团反应 物的摩尔比是1：3.0-5.0，反应温度是-1080℃，反应时间是1.5-12小时，反应 有机溶剂是C2-C4的氯代烷烃、吡啶、DMAP或一种以上的混合物，用量是1mol 化合物（A1）用6.5-10升有机溶剂,反应收率为40-50%。 R为Tr、H取代基，R1为保护集团，C2-C6的烷基取代酰基、苯甲酰基或 基。 R20 OH OVOR, R,O- OR, R,0 2．结构式为 的化合物（A3）、结构式为 L-阿拉伯糖给体[化合物(B1)I、路易斯酸催化剂和分子筛在惰性气体保护下，在 有机溶剂中进行糖苷化反应生成结构式为 R,o1 OR ORR OR 的[化合物(C1)]，在糖苷化反应中，化合物(A3) 化合物(B1)和路易斯酸催化剂的摩尔比是1：0.8-5.0：0.01-1.0，化合物(A3)和分 子筛的重量比为1：0-7.0，反应温度是-20一40℃，反应时间是0.5-4.5小时，反 应溶剂用量是1mol化合物（A3）用4-12升有机溶剂，反应结束时加入淬灭剂淬 灭反应，产物用柱层析或重结晶纯化， 结构式中R2为-OH保护集团，R2包括C2-C6的烷基取代酰基、苯甲酰基或 苄基；X 为 OC(NH)CCl; 或 SEt; 200710094455.4 说明书第4/8页 3．在惰性气体保护下，结构式为 化合物(D)、结构式为 R0V ORR%T OR, 的葡萄糖基给体（化合物C2）、路易斯酸催化剂和分子筛，在有机溶剂中进行糖 o R,o1 ORR%T OR 苷化反应生成结构式为 的化合物(