(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210585591.8 (22)申请日 2022.05.26 (71)申请人 广东省第二人民医院 （广东省卫 生 应急医院） 地址 510000 广东省广州市海珠区新港中 路466号大院 (72)发明人 贺轲　陈月荣　金庭飞　黎旭　 (74)专利代理 机构 深圳国海智峰知识产权代理 事务所(普通 合伙) 44489 专利代理师 刘军锋 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 31/52(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/444(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 RB1/E2F信号通路抑制剂在逆转肝癌阿帕替 尼耐药中的应用 (57)摘要 本发明提供了RB1/E2F信号通路抑制剂在制 备治疗对VEGFR2抑制剂耐药的肝癌的药物中的 应用。 本发明创新性地发现， RB1/E2F信号通 路的 调节紊乱是肝癌细胞对阿帕替尼耐药的一个重 要机制。 RB1/E2F信号通 路抑制剂(包括CDK2抑制 剂、 CDK4/6抑制剂)可以有效逆转肝癌对阿帕替 尼的耐药效应， 促进阿帕替尼耐药肝癌细胞的凋 亡， 进而发挥治疗作用。 因此， RB1/E2F信号通路 抑制剂可作为阿帕替尼耐药逆转剂， 用于治疗阿 帕替尼耐药性肝癌。 本发明为阿帕替尼耐药肝癌 的治疗提供了新的策略， 具有重要的治 疗价值。 权利要求书1页 说明书13页 序列表3页 附图6页 CN 115192720 A 2022.10.18 CN 115192720 A 1.RB1/E2F信号通路抑制剂在制备治疗 对VEGFR2抑制剂耐药的肝癌的药物中的应用。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述RB1/E2F信号通路抑制剂选自CDK2抑制 剂、 CDK4/ 6抑制剂中的至少一种。 3.如如权利要求2所述的应用， 其特 征在于， 所述CDK2抑制剂选自CDK2 ‑IN‑73。 4.如如权利要求2所述的应用， 其特 征在于， 所述CDK4/ 6抑制剂选自帕博西尼。 5.如权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述VEGFR2抑制剂选自 阿帕替尼。 6.一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包含RB1/E2F信号通路抑制剂和 VEGFR2抑制剂。 7.如权利要求6所述的药物组合物， 其特征在于， 所述RB1/E2F信号通路抑制剂选自 CDK2抑制剂、 CDK4/ 6抑制剂中的至少一种； 和/或， 所述VEGFR2抑制剂选自 阿帕替尼。 8.如权利要求6所述的药物组合物， 其特征在于， 所述CDK2抑制剂选自CDK2 ‑IN‑73； 和/ 或， 所述CDK4/ 6抑制剂选自帕博西尼。 9.如权利要求6～8所述的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。 10.一种治疗肝癌的药物， 其特征在于， 所述药物包含权利要求6～8所述的药物组合物 和药物学 上可接受的辅料。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115192720 A 2RB1/E2F信号通路抑制剂在逆转肝癌阿帕替尼耐药中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及RB1/E2F信号通路抑制剂在逆转肝癌阿 帕替尼耐药中的应用。 背景技术 [0002]肝细胞癌(HCC)最常见的是原发性肝癌， 占总比例的75％ ‑85％， 是全球第六大最 常见的癌症， 也是癌症死亡的第二大原因。 在亚洲， 慢 性乙型肝炎病毒(HBV)感染是HCC的主 要原因， 在西方国家慢 性丙型肝炎病毒(HCV)， 酒精 性肝硬化和非酒精 性脂肪性肝炎(NASH) 是主要原因。 HCC的其它已知风险因素包括酗酒、 非酒精性脂肪肝疾病、 食物中含黄曲霉毒 素、 肥胖、 2型糖尿病和吸烟。 上世纪末以来， 全球肝癌年龄标准化发病率(ASI R)呈缓慢下降 趋势， 但由于老龄化和人口增长， 肝癌病例总数一 直在增加。 [0003]血管生成在肝脏肿瘤生长过程中起着关键作用， 选择性地抑制VEGFR2的活性(例 如阿帕替尼)可以抑制肿瘤血管生成介导的细胞增殖、 细胞迁移过程。 既往研究发现， 阿帕 替尼(Apatinib)作为其中的一员其对乳 腺癌的疗效较好， 并且显示阿帕替尼治疗肝癌患者 安全性和有效性均较好， 它主要机制是选择性地抑制VEGFR2的活性， 从而抑制VEGF介导的 细胞增殖、 细胞迁移和肿瘤微血管密度等。 临床试验证明它对肝细胞癌患者也有作用， PFS 和OS均优于索拉菲尼。 然而其抗肿瘤效果仍达不到更好治疗期望效果， 其主要问题就是耐 药性， 目前我们仍 缺乏对肝癌中阿帕替尼耐药性认 识。 [0004]因此， 发现肝癌中阿帕替尼耐药的原因并开发肝癌对阿帕替尼的耐药逆转剂对肝 癌的治疗至关重要。 发明内容 [0005]基于此， 本发明的目的在于提供RB1/E2F信号通路抑制剂在逆转肝癌阿帕替尼耐 药中的应用。 [0006]为达到上述目的， 本发明采用如下技 术方案。 [0007]RB1/E2F信号通路抑制剂在制备治疗对VEGFR2抑制剂耐药的肝癌的药物中的应 用。 [0008]在一些实施例中， 所述RB1/E2F信号通路抑制剂选自CDK2抑制剂、 CDK4/6抑制剂中 的至少一种。 [0009]在一些优选的实施例中， 所述CDK2抑制剂选自CDK2 ‑IN‑73。 [0010]在一些优选的实施例中， 所述CDK4/ 6抑制剂选自帕博西尼。 [0011]在一些优选的实施例中， 所述VEGFR2抑制剂选自 阿帕替尼。 [0012]本发明还提供了一种药物组合物， 所述药物组合物包含RB1/E2F信号通路抑制剂 和VEGFR2抑制剂。 [0013]在一些实施例中， 所述RB1/E2F信号通路抑制剂选自CDK2抑制剂、 CDK4/6抑制剂中 的至少一种； 和/或， 所述VEGFR2抑制剂选自 阿帕替尼。说　明　书 1/13 页 3 CN 115192720 A 3